严重社区获得性肺炎(sCAP)仍然是入住重症监护病房的主要原因之一，因此消耗了大量资源，并与世界范围内的高死亡率有关。

在过去十年中，临床研究产生的证据被转化为根据第一份针对严重社区获得性肺炎发表的指南提出的建议。尽管本指南提出了一些进展，但一些挑战阻碍了些诊断和治疗措施的迅速实施。

本文讨论了广泛实施sCAP准则所面临的挑战，并在适用时提出解决方案。

严重社区获得性肺炎(sCAP)仍然是高收入和中低收入国家(LMICs)重症监护病房(ICU)入院的重要原因之一。

在过去30年里，脓毒症、呼吸衰竭的治疗和ICU患者的一般治疗都取得了进展，减轻了器官功能障碍的负担，降低了ICU获得性并发症的发生率，从而提高总生存率。

尽管取得了些进展，但CAP仍然是全球五大死亡原因之一。因此，在最近的指南中发布一套专门的、最新的、基于证据的CAP治疗建议。

在本文中，我们讨论当前指南广泛实施的挑战，并在适当的时候提出克服障碍和增加采用的潜在解决方案。

指南中的第一条建议指出:“如果技术可行，我们建议在处方或考虑非标准sCAP抗生素时，发送下呼吸道样本(痰液或气管内吸入物)进行多重聚合酶链反应(PCR)检测(病毒和/或细菌检测)。”

这是一种基于非常低质量证据的有条件推荐。建议在常规实践中进行多重PCR检测的基本原理是能够快速识别病原体并调整抗生素，特别是对于未预料到的抗生素耐药病原体。

传统微生物学结果的滞后时间间隔为48至72小时，调整治疗的延迟与CAP的不良结果相关。还有潜在的危害，包括个体水平的过量药物毒性和由于耐药性选择/出现压力而增加的抗生素耐药感染风险。

多重PCR技术由于其有限的准确性而存在一些问题。虽然有几项研究描述高敏感性，但基于PCR假阳性结果而不适当增加抗生素的高风险是众所周知的。

此外，基于PCR多重结果的干预措施/方案的前瞻性评估是有限的。然而，成本效益分析的效益还有待证实，因为与平台实施和耗材相关的成本可能会超过医院的经验治疗和/或医疗保健。

考虑到这一建议在低收入和中等收入国家的应用，2019冠状病毒病(COVID-19)大流行对全球分子生物学设施的基础设施实施产生积极影响，因为有必要对大多数人群进行检测，并改善卫生保健人员培训。

我们已经提高检测作为呼吸道感染主要原因的病毒的能力，并对其流行病学和治疗后果进行很好叙述。然而，在这种情况下仍然存在一些重要问题。

在资源有限的环境中建设实验室能力的一条黄金法则是选择可以持续的可行技术。目前还不清楚基本法则是否仍然可用，或者能否迅速动员起来，开始长期测试其他平台。

此外，在大流行情况之外，能否长期提供训练有素的人员和常规检测仍有待确定。如前所述，“PCR很容易做得不好”，并且由于执行不当的分子测试而产生浪费、污染或数据错误可能是重大问题。

尽管如此，有限的资源需要重新定向到分子生物学设施的基础设施/人员的实施/维护上，而尚未显示出明显的效益。然而，尽管存在这些困难，是时候解决在低资源环境下加强临床细菌学的问题，这一建议的挑衅性可能是有价值的。

临床细菌学的好处很多，不仅仅是对个别患者的治疗，在资源有限的环境中部署Gene Xpert来检测结核病，以及在严重急性呼吸综合征冠状病毒2大流行期间提高能力，都是采用创新分子技术改善医疗保健可行性的好例子。然而，我们必须承认，如果常规微生物学和临床细菌学在许多环境中不可用，则有必要确定分子诊断的实施。

此外，当存在风险因素或预测评分时，多药耐药(MDR)病原体将被预期;然而，这些因素或分数主要是在高收入国家进行研究的。它们在中低收入国家的有效性仍未确定(其中sCAP中耐多药患病率在很大程度上是未知的，这应该直接影响这些变量的预测性能)。

急性低氧性呼吸衰竭(AHRF)在严重的CAP中经常与强烈的吸气力有关。由于所产生的高肺压和肺膨胀的异质性(患者自己造成的肺损伤)，这可能加重潜在的肺损伤。

除了改善氧合和增强舒适度外，无创呼吸支持疗法还应减轻吸气肌的负荷。在这种情况下，建议通过面罩或头盔无创通气(NIV)或持续气道正压通气(CPAP)和高流量鼻插管氧疗(HFNC)，因为它们提供高水平的吸入氧气并减少呼吸功。

当前部分反映现有文献，其中大多数随机对照试验(RCT)是在特定人群、免疫抑制和COVID-19患者中进行的，而不是在具有不同病因的异质sCAP队列中进行的。

自2000年代以来，许多比较NIV与传统氧疗(COT)的研究报告插管或死亡率的相互矛盾结果。此外，最近在免疫抑制患者中进行的两项随机临床试验显示，NIV与COT或NIV与HFNC之间没有显著差异(表1)。

在2016年首个针对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的单中心试验中，头盔NIV在插管和死亡率方面优于面罩NIV。然而，在COVID-19患者中，头盔NIV与HFNC的结果相互矛盾(表1)。

因此，即使是由COVID-19引起的重症肺炎，也没有强有力的证据表明需要使用口罩或头盔。然而，当使用无创通气与吸气力度减少有关时，是否对患者有益尚不清楚。

相比之下，与COT相比，CPAP与COVID-19患者插管风险较低相关。必须考虑到，目前的大部分证据来自对COVID-19的研究。

因此，他们的结果可能不能直接外推到其他病因的sCAP患者。2015年的一项初步试验报道HFNC对AHRF患者的益处，该试验显示，与COT和NIV相比，较严重低氧血症患者的死亡率和插管率降低。

然而，在另一项比较免疫抑制患者HFNC与COT的大规模试验中，这些结果并未得到证实(表1)。在因COVID-19导致AHRF的患者中，两项试验显示HFNC与COT相比插管率降低，而另一项研究显示HFNC仅对重症患者有益(表1)。

因此，与COT相比，HFNC在插管方面似乎是有益的，但其对死亡率的影响尚不确定。广泛实施的挑战超越了文献中潜在的争议和不确定性。

单独评估ICU和环境以确保资源的可用性(即头盔、口罩、套管、呼吸机)，设计基于证据的方案，对团队进行充分的培训，了解启动和中断NIV/HFNC的标准，以及对患者进行适当的监测，以便在早期发现故障，这是至关重要的。对于HFNC，由于需要优化氧气供应链，巨大的氧气消耗带来了额外的挑战。

最近的临床指南推荐以内酰胺酶为基础的方案和大环内酯类药物联合治疗sCAP患者。观察性研究支持该方案，显示30天死亡率降低，有创通气需求减少，长期死亡率降低。

然而，实施这些建议面临挑战，特别是在大环内酯类药物可及性或法规局限性的国家。低收入和中等收入国家还面临其他局限性，如有限的医疗基础设施、资金和药物供应，阻碍了大环内酯类药物的采用。

此外，需要更多的证据来区分抗炎和抗菌作用。这在非典型病原体发病率较低的地区(或患者)更为重要。此外，抗菌素耐药性进一步使实施复杂化，特别是在大环内酯类药物耐药率高的地区。

为了解决这一问题，强有力的监测计划和适当的抗生素治疗实践至关重要。大环内酯类药物建议的有效实施依赖于提高认识和教育卫生保健提供者、患者和利益相关者。

因此，量身定制的教育举措和宣传活动必须确保在不同的文化和语言背景下遵守指南。因此，在考虑到文化信仰/数据和实践的情况下，准确地翻译和调整指导方针是至关重要的。未能解决这些障碍可能导致误解或无效的建议应用。

总之，sCAP指南中大环内酯类药物建议的广泛国际实施面临许多挑战。为了克服这些挑战并说服处方者和临床医师在处理SCAP患者的实证治疗中采用大环内酯类药物，至关重要的是要解决区域差异、资源局限性、抗生素耐药性问题、循证局限性、意识和教育差距，并促进协作努力以产生高质量的数据。

此外，还需要进一步研究不确定的领域，如确定首选大环内酯类药物、最佳治疗持续时间以及在β -内酰胺类抗生素之前或之后开始使用大环内酯类药物的顺序。

通过解决这些挑战和弥合文献中的差距，医疗保健系统可以提高为全球严重CAP患者提供的治疗质量。

sCAP的治疗指南建议在出现休克时使用皮质类固醇。考虑到最近的数据和数据分析，我们建议皮质类固醇治疗sCAP不应仅仅基于休克的存在，而应在临床医生认为个体患者死亡风险极高的情况下考虑使用辅助皮质类固醇。

一项针对感染性休克的成人患者水平的荟萃分析显示，辅助皮质类固醇对合并肺炎患者没有益处(分析了1701例患者;风险比(RR) 0.92[95%可信区间(CI) 0.79 ~ 1.05])。

CAPE - COD试验包括N = 795例sCAP患者，基线时无休克，发现皮质类固醇治疗28天死亡率绝对降低5.6% (95% CI - 9.6至- 1.7)。

尽管如此，这些结果与另一项大型(N = 584例)sCAP入住ICU的患者的RCT (ESCAPE)形成鲜明对比，其中皮质类固醇并未导致60天死亡率的改善(16%对18%;校正优势比0.90,95% CI 0.57-1.40)。

来自RCT的总体数据并不支持对所有sCAP患者(定义为入住ICU的患者)或脓毒性休克患者亚群使用辅助皮质类固醇治疗。相反，有证据表明，在研究患者群体表现出某些特征(例如，高PSI或高抑制因子65表明疾病严重和死亡风险增加的试验中，皮质类固醇更可能是有益的。

目前还没有一个单一的临床标志物，包括休克的存在，也没有一个单一的临床评分系统，可以可靠地识别具有高死亡风险的sCAP患者，哪些患者可以从皮质类固醇治疗中获益。此外，它的使用与高血糖和医院感染等不良事件有关，这在低资源环境中构成了额外的挑战。

尽管目前证据不足，但我们建议皮质类固醇可用于选择性sCAP患者，这些患者以前没有免疫功能低下，没有感染流感，有严重呼吸衰竭，需要高流量，无创或有创通气和/或难治性感染性休克，治疗医生认为基于临床，放射学和微生物学评估，死亡风险极高。

生物标志物引导策略使用c反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)根据个体对治疗的反应来调整抗生素治疗的持续时间。尽管没有针对sCAP患者的生物标志物引导的随机对照试验，但PCT是当前指南中提到的单一生物标志物，引用了先前包括该人群的CAP和脓毒症试验。

下面，我们简要地修订了文献，并解决了对其广泛实施的一些担忧。这些建议是基于三项危重患者的随机对照试验(其中sCAP是主要感染类型)。

在这些试验中，PCT引导的治疗与较短的抗生素持续时间相关，但对ICU和住院时间(LOS)或死亡率没有影响。此外，PCT治疗组的持续时间不短于目前指南推荐的持续时间。

最近的一项系统综述和荟萃分析(SRMA)表明，使用PCT引导的策略并不优于固定持续时间为5-7天的抗生素治疗。因此，在短期抗生素疗程高依从性的情况下，PC可以提供参考。然而，不减少PCT本身不应用于升级抗生素或加强诊断。

这种策略对生存没有影响，并导致更长时间的多器官衰竭和更长时间的抗生素治疗。尽管区分病毒和细菌病因以及识别sCAP的合并感染很重要，但一项SRMA表明PCT在这方面并不有用。

此外，在将PCT纳入实践时，应该知道其浓度随着肾小球滤过率的降低而增加，在肾脏替代治疗期间降低。此外，需要一种适应环境的方法，因为PCT引导的治疗意味着与成本增加相关的日常测量。

在一项针对重症脓毒症患者(非特异性sCAP)的小型单中心随机对照试验中，发现PCT和crp引导治疗的效果相似，表明后者是一种更容易获得的替代方案。

最后，值得一提的是，没有数据评估PCT策略对ICU抗生素使用的影响。然而，在医院层面，PCT的实施却与抗生素用量的显著增加相矛盾。

这意味着PCT引导的治疗不一定与抗生素暴露减少有关。当我们考虑到固定的治疗时间为7天时，这一点尤其重要，因此，比大多数研究中的“对照组”更短，对sCAP有效，甚至对指南中所述的ICU患者也是如此。

我们最近观察到，由于COVID-19大流行的影响、分子检测的使用增加或其他不太确定的原因，sCAP中病毒制剂的检测有所增加。

在sCAP的治疗中，抗病毒药物的使用通常是经验性的，直到获得微生物试验的结果。然而，越来越多地使用快速分子测试大大缩短了获得结果的时间，可能指导抗菌药物的使用。在sCAP中使用抗病毒药物的决定是基于几个因素，如临床表现、标本和化验的可用性，最后是一年中的季节。

考虑到高达30%的细菌性CAP可能与病毒性微生物共感染，对临床表现进行适当和全面的评估，包括影像学表现(发现的类型和程度)、临床体征和症状(全身和呼吸损伤的严重程度)、疾病进展时间表和实验室结果，对于决定最合适的治疗过程至关重要。

可供微生物学调查的样本种类会在不同方面产生影响:例如，根据样品类型和质量(痰、支气管肺泡灌洗液、鼻拭子、血液、胸膜液)的不同，获得结果的时间以及微生物检测(培养物、抗原、抗体/抗原检测、分子检测)的敏感性和特异性也会有所不同。

此外，对结果的解释也取决于所考虑的样品和患者的特点。影响在sCAP抗菌治疗中纳入抗病毒药物决定的最后因素，可能也是最相关的因素是最相关的呼吸道病毒的流行，如流感、SARS-CoV2和呼吸道合胞病毒(RSV)，这些病毒在所有大陆的冬季往往达到高峰，目前的指南建议在流感季节使用奥司他韦治疗。

在ICU，重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征和脓毒症患者应怀疑急性流感感染，特别是在冬季。最近，在SARS-CoV2大流行期间，使用瑞德西韦等新型抗病毒药物在住院患者中显示出临床和生存益处。

sCAP的经验初始治疗应包括其他抗病毒药物，例如在血液系统疾病患者的RSV肺炎的选定病例中吸入利巴韦林，在免疫功能低下患者，特别是骨髓和器官移植患者中，巨细胞病毒或单纯疱疹肺炎的病例中分别静脉注射更昔洛韦或阿昔洛韦。

在导致sCAP的细菌中，耐多药细菌(MDRB)的比例有所增加，尤其是肠杆菌。为了平衡sCAP多药耐药的风险和适当的初始抗菌治疗的益处，最近的国际指南建议根据当地流行病学和先前的定殖，整合特定的风险因素(最终计算为临床评分)，以指导sCAP患者关于耐药病原体(不包括免疫功能低下的病原体)和经验抗生素处方的决策(有条件推荐，证据质量中等)。

广泛实施这些指南的主要挑战是考虑当地的微生物耐药流行病学，因为在许多个别机构和国家，可能无法获得这些数据。另一个重要局限性是缺乏关于一些患者耐多药危险因素的信息，至少在ICU入院的前24小时内，这是给予适当抗菌药物治疗的关键。

将免疫功能低下患者排除在这些指南之外，可能是基于人们普遍认为这些患者与MDRB相关的感染风险更高。以前的国际指南甚至建议将这些患者归类为MDRB相关肺炎的高风险人群，并常规使用广谱抗菌药物治疗。

然而，据我们所知，没有关于免疫功能低下患者sCAP微生物学的数据，并且这些患者是否具有与MDRB相关的更高感染风险尚不清楚。

此外，最近的数据表明，免疫功能低下的患者发生重症监护病房获得性定植和MDRB感染的风险较低。免疫抑制的定义并不是二分的，需要进一步的研究来确定获得的类型(先天的或适应性的)(后天的或先天的)和影响患者的免疫抑制程度(轻度、中度、重度)。

最近，sCAP将耐药性分为四类:

• 与卫生保健暴露有关的病原体获取;

• 定殖持久性(免疫抑制、慢性肺病、定殖史或MDRB感染);

• 抗生素介导的选择性促压耐药;

• 以及改变宿主生理的因素(认知/神经功能障碍、胃酸抑制等)。

两项观察性研究表明，使用模型预测sCAP的耐药性与减少广谱抗菌素的使用有关，同时保持良好的结果。需要进一步的大型前瞻性研究来验证这一策略。

能够帮助鉴定MDRB的快速微生物学技术可以通过多重PCR试验鉴定耐药基因以及通过表型抗生素敏感性试验。这两种技术如果与良好的抗菌素治疗计划相结合，就可以更快地增加和减少抗生素的使用。

潜在的有趣的替代方案是在具有耐多药危险因素的患者中使用快速微生物学技术，以避免在sCAP中使用不必要的广谱抗菌素。这可能使目标患者受益于这些快速技术和减少广谱抗菌药物的使用。

吸入综合征包括吸入性肺炎(AP)，一种由特定病原体引起的感染，以及化学性肺炎(CP)，一种对吸入胃内容物的炎症反应。AP占CAP的15%，其死亡率高于其他形式的sCAP(29.4%比11.6%)。

传统上，添加抗厌氧处理一直存在争议，但由于典型的病因，似乎不需要。口咽或上消化道内容物的宏观吸入可能导致组织损伤，破坏肺微生物群并导致AP的发生。

社区入院患者在AP中发现的主要病原体与CAP相同，因此肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和厌氧菌肠杆菌科的作用较小。

AP的危险因素包括吞咽障碍、意识下降和/或咳嗽反射，具有增加AP发生率和死亡率的多重风险。两种或两种以上的危险因素与肺炎复发率和30天和60天死亡率的增加有关。

在卒中患者中，血管紧张素转换酶抑制剂的使用与AP的保护作用相关。诊断依赖于宏观吸痰史、肺部感染的发现和危险因素的存在。胸片可显示重力依赖性肺段浸润。

在严重的宏观误吸病例中，早期支气管镜检查可以考虑去除支气管内容物，尽管证据水平较弱。严重AP的治疗主要取决于耐药或耐多药感染的风险。

如果可能出现耐药性，则应开始使用哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、亚胺培南或美罗培南进行广谱治疗，可根据当地生态单独或联合使用，并具有良好的抗厌氧谱。

在严重AP病例中，可以开始使用抗生素，并在48 - 72小时后重新评估抗生素的需求和活性谱。如果患者在48 - 72小时内没有改善或恶化，则需要进行积极的检查，以排除坏死性肺炎、肺脓肿、脓肿或肺外病灶。如果有良好临床反应，治疗时间通常为5至7天。

sCAP仍然是造成死亡的主要原因，特别是在中低收入国家，可以说早期和可能可预防的死亡的负担和影响最大。

在这里，简单地说，我们分析了成功和广泛实施本指南的潜在障碍(表2):

(1)易患CAP和发展sCAP的个人数量增加;

(2)患者、家属和医护人员对sCAP的认知度较低;

(3)延迟获得适当治疗;

(4)资源可利用性低;

(5) ICU组织和流程的次优。

考虑到具体的sCAP指南建议，我们必须考虑成本、复杂性和提供干预措施的可用性或专业知识。此外，在任何临床实践指南中，遵循指南的文化障碍也是经常出现的问题，产生了长期的实践差距。

聚焦于八项具体建议，我们确定了至少三项在广泛实施方面特别具有挑战性。首先，尽管分子检测提高了病原学鉴定和准确使用抗微生物药物，但在某些地区，即使是标准的微生物检测也不完全可用，而且成本仍然很高。

此外，应促进实验室和临床流程的适当实施，以确保缩短周转时间和对结果的正确解释。降钙素原仍然昂贵，使其在资源匮乏的环境中相对不可用，而研究表明，即使可以获得，方案否决也很频繁，这大大降低了其使用的益处。

最后，考虑到NIV和高流量鼻氧(HFNO)治疗，尽管这些策略是安全有效的，但证明其益处的研究主要是在HICs和COVID-19患者中进行的。低资源环境(除了设备的有限可用性)可能由于人员不足或训练不足而难以实施。

为了安全地实施这些措施，ICU团队应该能够提供持续的监测，并接受识别失败迹象的培训。人员配置模式和组织因素在方案和治疗实施过程中发挥着重要作用，并可能削弱治疗的积极效果。

众所周知，不良的人员配置模式与降低对预防ICU获得性并发症的协议的依从性有关，从而导致机械通气持续时间更长，增加了ICU获得性感染的发生率和虚弱。在这种情况下，应考虑使用辅助皮质类固醇，因为当治疗标准较低时，它们可能会增加此类不良事件的发生率。

总之，指南在国际上的广泛应用面临着重大挑战(图1)，这需要了解当地的背景因素，关注治疗标准和预防措施，以及来自当地研究的数据。增加指南广泛适用性的潜在解决方案见图2。

sCAP仍是一种致死性疾病，研究中存在亟待考虑的改进领域。我们可以将研究需求分为三大类:检测、诊断和资源分配、抗生素治疗和辅助治疗。

在检测方面，分子检测是最需要研究的领域之一。测试类型具有重要意义。传统上，大多数检测是基于病原体DNA的扩增。

然而，其他技术，如荧光原位杂交(FISH)，理论上可以提高特异性，但敏感性较低，即使在结核分枝杆菌中也是如此，结核分枝杆菌是LMIC中sCAP的常见原因。

另一个非常重要的领域是使用更先进的技术，如下一代测序(NGS) ;然而，这项技术需要在sCAP中进行验证。这些技术的一个共同问题是如何将成本纳入医疗保健系统。

有必要分析这些技术的绝对成本和与抗生素使用相匹配时的相对成本。生物标志物一直是诊断和缩短抗生素治疗最理想的工具。过去的主要问题是，公司试图将其生物标志物用于感染的各个方面。

目前正在发现一些有前景的生物标志物，但更重要的是确定它们是否将被整合到临床试验设计中。在过去的几年中，已经推出了新的抗生素来治疗肺炎链球菌和MRSA的耐药菌株，但更多的发展领域是治疗一些病毒性sCAP。

我们已经看到COVID-19病毒感染对肺实质组织的损害有多大，而在这方面的投资较少。我们需要更有针对性的有效的新型抗病毒药物，以避免在病毒感染的诊断明确时过度使用抗生素。

最后，经过充分的抗生素治疗，辅助佐剂是一个进步。有更多的证据表明，在sCAP和脓毒性休克患者中使用皮质类固醇，正如最近首次出版的严重形式CAP指南所推荐的那样。

但是我们应该用其他药剂来调节免疫反应吗?更好地了解患者的生理病理和不同的临床表型将指导我们采取个性化的方法。最后，从实施科学的角度出发，在不同的地缘经济背景下进行未来的研究，以评估干预的保真度和整体实施指南的有效性。

总之，最近的指南标志着严重社区获得性肺炎(sCAP)患者治疗的重要里程碑，为医疗从业者提供了一个全面的框架。我们的评估显示，在LMI和LMIC中实施这些指南仍然存在重大挑战。

外部验证、资源可用性和设置特定适应的必要性等障碍构成了实质性的障碍。承认这些挑战对我们的前进至关重要。必须立即采取行动启动外部验证研究，确保指南在不同医疗保健环境中的适用性。同时，加强资源分配和分配的努力是必要的，以促进这些指南与日常临床实践的无缝整合。

展望未来，正在进行的研究和合作努力对于完善和调整这些指南以适应各种医疗保健环境至关重要。通过正面解决这些挑战，我们可以为更有效和普遍适用的治疗sCAP的方法铺平道路。

最终，弥合指导方针和实际执行之间的差距不仅是必要的;这是一种道德上的要求，确保每个病人，无论他们身处何处或资源如何，都能得到最好的治疗。

Intensive Care Med https://doi.org/10.1007/s00134-024-07381-z

来源：重症沙龙