IDSA：耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的治疗
2024年04月25日 阅读：168次
来源：Clinical Infectious Diseases 2022;74(12):2089–114
耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的感染形势非常严峻。在本指导文档中，为了简单起见，我们将使用术语CRAB，尽管我们认识到实验室可能无法准确地将耐碳青霉烯的鲍曼和鲍曼、醋酸钙不动杆菌复合体区分开来。
由于几个原因，CRAB感染的管理很困难。首先，CRAB最常见于呼吸道标本或伤口。因此，对于因潜在宿主状态而患病的患者(例如需要机械通气的患者、大面积烧伤的患者)，分离物是否为定植或致病菌并不总是清楚，不确定是否需要更多的抗生素治疗。出于同样的原因，很难确定不良的临床结果是否归因于不理想的抗生素治疗或潜在的宿主因素。
其次，一旦鲍曼不动杆菌表现出碳青霉烯类耐药性，它通常会对大多数其他预计对野生鲍曼不动杆菌有效的抗生素产生耐药性，治疗的选择就很少。碳青霉烯酶如oxa -24/40和oxa -23的产生介导了其对碳青霉烯类的耐药性。CRAB分离株还可能产生 金属β-内酰胺酶和其他丝氨酸碳青霉烯酶，进一步限制了碳青霉烯类药物的使用。舒巴坦 耐药尚不完全清楚，但似乎主要是由于青霉素结合蛋白(PBPs)的突变;β-内酰胺酶的产生也可能起作用。氨基糖苷修饰酶或16S rRNA甲基转移酶通常使得鲍曼不动杆菌对氨基糖苷耐药。编码的喹诺酮耐药性决定区域的染色体突变，导致外排泵上调，通常介导对氟喹诺酮的耐药性。最后，对于CRAB感染，没有明确的“护理标准”抗生素方案。常用药物之间可靠性的比较是局限的。支持具有CRAB治疗时候的药物的优先级或联合方案的数据仍不完整。
单一的、敏感的药物可能足以治疗由CRAB引起的轻度感染。在可用的选择中，专家组建议将氨苄西巴坦作为首选药物。支持任何单一抗生素的有效性的数据很少，基于此，专家组建议在治疗中重度感染的时候，使用至少2种药物联合治疗。
单一的、敏感的药物可能对由CRAB引起的轻度感染有效。定义CRAB感染的严重程度并不总是直截了当的。轻度感染可能包括尿路、皮肤和软组织感染以及气管炎， 伴有适当的临床变化，表明患者是感染而不是定植，且没有血流动力学不稳定的证据。在潜在的治疗方案中，专家组建议氨苄西林-舒巴坦在证实敏感性后作为首选药物。舒巴坦对鲍曼不动杆菌分离株的独特活性已通过体外研究、动物模型和临床结果数据观察到。目前还没有足够的数据来确定标准剂量氨苄西林-舒巴坦和高剂量氨苄西林-舒巴坦在治疗氨苄西林-舒巴坦敏感的分离株引起的轻度CRAB感染时是否具有相同的疗效。然而，专家组倾向于高剂量氨苄西巴坦，但同时认为，对于由对氨苄西巴坦敏感的CRAB分离株引起的轻度感染患者，标准剂量也是合理的，特别是如果不耐受或毒性因素排除了使用更高剂量氨苄西巴坦的可能性。当证明对氨苄西林-舒巴坦不敏感时，大剂量氨苄西林-舒巴坦可能仍然是一种有效的治疗选择。专家组建议，如果使用氨苄西林-舒巴坦治疗对氨苄西林-舒巴坦不敏感的轻度CRAB感染，则添加第二种敏感药物。
支持单一抗生素的有效性的数据有限，专家组建议治疗中重度CRAB感染至少联合2种药物（体外敏感药物），至少直到观察到适当的临床反应。尽管7项临床试验中只有1项发现使用联合抗生素治疗CRAB感染可改善临床结果，但仍提出了这一建议。值得注意的是，证明联合治疗有任何益处的临床试验是唯一一个在联合治疗组中包括高剂量氨苄青霉素-舒巴坦的临床试验。
建议大剂量氨苄西林-舒巴坦作为联合治疗的组成部分。即使CRAB对氨苄西林-舒巴坦不 敏感，专家组认为仍可合理考虑将大剂量氨苄西林-舒巴坦作为中重度 CRAB感染联合治疗的组成部分。由于多种β-内酰胺类药物毒性风险增加，如果使用大剂量氨苄西巴坦，首选的附加药物包括米诺环素、替加环素或多粘菌素B。
磷霉素和利福平不建议作为联合治疗的组成部分。专家组也不建议使用雾化抗生素 作为CRAB肺炎的辅助治疗，因为在临床试验中没有观察到的益处，并担心雾化药物肺部的不均匀分布，以及潜在的呼吸系统并发症（支气管收缩）。
由于支持任何单一抗生素治疗的临床数据有限，因此建议在可能的情况下，至少联合2种敏感药物治疗中度至重度CRAB感染，至少要到观察到临床改善为止。可考虑使用单一敏感药物治疗轻度CRAB感染。
建议联合治疗中度至重度感染，即使单一药物显示敏感性。在临床改善得到证实后，或者在可能需要延长治疗时间的情况下 (例如，骨髓炎)，可以考虑降阶梯至单一敏感药物。体外和动物研究有相互矛盾的发现，但几项调查表明，各种联合方案增加细菌杀灭可能性。有许多观察性研究评估了联合治疗与单一治疗方案在CRAB感染治疗中的作用，结果不同。患者群体的异质性、感染源、定殖与否、抗生素和使用剂量的差异、 样本量少以及治疗组之间的不平衡使得对这些研究的解释具有挑战性。
7项随机对照试验研究了联合治疗对CRAB感染的作用，7项试验中只有1项表明联合治疗有潜在的益处。值得注意的是， 由于研究中报告的粘菌素剂量不一致和不明确，专家组选择不报告个别研究中使用的粘菌素剂量。包含多粘菌素组的7项临床试验中，没有一项研究多粘菌素B的作用，多粘菌素B具有比粘菌素更有利的药代动力学特征。
尽管7项临床试验中只有1项显示联合治疗对CRAB 感染有统计学上显著的益处，但专家组倾向于使用联合治疗中至重度CRAB感染，原因如下: (1)缺乏强有力的临床数据支持用任何一种体外显示敏感的药物对CRAB进行治疗。(2)由于通常的经验性抗生素治疗方案通常对CRAB无效，因此几乎所有的治疗都是延迟启动的，预计CRAB感染的细菌载量会很高。(3)易受CRAB感染的患者通常是慢性和危重疾病，具有潜在的免疫系统受损，使用联合治疗，至少在最初，可能会加速恢复；(4)最初看起来对CRAB有活性的抗生素可能会迅速产生耐药性，因此联合治疗增加了至少使用一种敏感药物的可能性。
考虑作为联合治疗组成部分的潜在选择包括氨苄西林-舒巴坦(首选)、四环素衍生物(米诺环素的经验最多，其次是替加环素，而依拉环素或奥马达环素的临床数据几乎没有 )、多粘菌素B、延长输注美罗培南或头孢地罗。专家组建议将氨苄青霉素-舒巴坦作为联合治疗的一个组成部分，即使已经证明对这种药物不敏感。根据两项临床试验的结果，不建议将美罗培南与粘菌素(或多粘菌素B)联合使用，而不添加第三种药物，用于治疗CRAB感染。然而，氨苄青霉素-舒巴坦、美罗培南、多粘菌素B的联合使用仍然是一个考虑因素(需要注意两种高剂量β-内酰胺药物的潜在毒性)， 支持这种联合使用的数据通常限于体外研究。如前所述，由于多种β-内酰胺类药物的毒性风险增加，如果使用高剂量氨苄西林-舒巴坦，则首选米诺环素、替加环素或多粘菌素B可作为附加药物。专家组不认为有足够支持证据表明磷霉素或利福平可作为联合治疗的组成部分。
3.氨苄青霉素-舒巴坦在治疗CRAB感染中的作用是什么？
当敏感性已被证明，大剂量氨苄西林-舒巴坦是CRAB感染的首选治疗方法。大剂量氨苄西林-舒巴坦即使在尚未证实易感性的情况下，仍可作为联合治疗的一个组成部分加以考虑。
舒巴坦是一种竞争性的、不可逆的β-内酰胺酶抑制剂，在高剂量下，可使鲍曼不动杆菌分离株的PBPs (PBP1和PBP3)饱和。舒巴坦抗鲍曼不动杆菌的独特活性已通过体外研究、动物模型、临床结果数据得到证实。舒巴坦的强效活性是其他β-内酰胺酶抑制剂(如克拉维酸)所没有的。专家组建议优先考虑高剂量氨苄青霉素-舒巴坦单药治疗轻度CRAB感染。目前还没有足够的数据来确定标准剂量氨苄西林-舒巴坦和高剂量氨苄西林-舒巴坦是否对轻度由氨苄西林-舒巴坦敏感的分离株引起的CRAB感染具有相同的疗效。专家组倾向于高剂量氨苄西林-舒巴坦， 但同时承认标准剂量对于患有轻度CRAB感染的患者是合理的，患者可能因为不耐受或毒性无法使用高剂量氨苄西林舒巴坦。专家组建议大剂量氨苄西林-舒巴坦作为联合治疗中重度感染的组成部分。
两项荟萃分析评估了已发表的针对CRAB感染的各种治疗方案的观察性和随机临床结果数据。2021年发表的一项荟萃分析包括18项研究和1835名患者，发现氨苄西林-舒巴坦(氨苄西林-舒巴坦总剂量每天至少18 g)与第二药物联合使用是降低感染CRAB的危重患者死亡率的最有效方案。此外，与以多粘菌素为基础的方案相比，以舒巴坦为基础的方案肾毒性不那么明显。2017年发表的一项早期荟萃分析纳入了23项观察性研究或临床试验、2118例CRAB感染患者。在评估以舒巴坦为基础、多粘菌素为基础、四环素为基础的治疗方案时，本研究确定舒巴坦对降低死亡率的影响最大，但此研究没有进行不良事件的比较。
一项包括39例CRAB肺炎患者(临床分离株对粘菌素和舒巴坦均敏感)的临床试验发现，在第5天，16%的接受粘菌素单药治疗和70%接受粘菌素联合高剂量舒巴坦(每日总剂量24g氨苄西林-舒巴坦[4g 氨苄西林和2g舒巴坦每6小时])的临床改善。该试验有一些重要的局限性:样本量小、开放标签、缺乏长期结果评估。尽管存在这些局限性，这项试验确定了粘菌素-舒巴坦联合治疗CRAB感染的临床改善。另一项试验将28例CRAB肺炎患者随机分为粘菌素单药治疗和氨苄西林-舒巴坦单药治疗(总剂量每日27 g氨苄西林-舒巴坦[6 g氨苄西林和 3 g舒巴坦每8小时静脉注射]。在粘菌素组和氨苄西林-舒巴坦组患者中，28天死亡率和临床失败的差异均未达到统计学意义(分别为33%对30%和33%对38%)。对比两组的肾毒性分别为33%和15%。在评估体外、动物、和临床数据的总体情况时，专家组认为氨苄西林-舒巴坦是治疗CRAB感染的首选方案。
不到50%的CRAB分离株对氨苄西林-舒巴坦敏感。当证明氨苄西林-舒巴坦不敏感时，专家组认为氨苄西林-舒巴坦可能仍然是一种有效的治疗选择，因为舒巴坦有可能饱和改变的 PBP靶点。专家组建议，如果使用氨苄西林-舒巴坦治疗对氨苄西林-舒巴坦不敏感的轻度CRAB感染，以及治疗对氨苄西林-舒巴坦不敏感的中度至重度CRAB感染，则添加1种或更多的其他药物。
氨苄西林-舒巴坦使用2:1的配方;例如，3g 氨苄西林-舒巴坦由2g氨苄西林和 1g舒巴坦组成。氨苄西林-舒巴坦每日总剂量为27 g(相当于9 g舒巴坦)，建议延长或连续输注(例如，每8小时静脉滴注9 g [3 g舒巴坦] ，输注时间超过4小时)。由于关于大剂量氨苄西巴坦的安全性和耐受性的数据有限，特别是长期使用和作为联合治疗的一个组成部分，在观察到足够的临床改善后，可以考虑缩小到单一敏感药物来完成疗程。此外，如前所述，对于轻度、 氨苄西林-舒巴坦敏感的CRAB感染，可以考虑每日氨苄西林-舒巴坦总剂量18 g，相当于6 g舒巴坦。
多粘菌素B可考虑作为轻度CRAB感染的单药治疗，并与至少1种其他药物联合治疗中重度CRAB感染。泌尿系CRAB感染建议使用粘菌素 而不是多粘菌素B。
如问题3所述，以氨苄西林-舒巴坦为基础的方案仍然是治疗CRAB感染的首选药物;支持在多粘菌素为基础的方案或四环素为基础的方案之间优先选择的证据并不充分。在 2荟萃分析中，以多粘菌素为基础的方案被认为比以四环素为基础的方案更有效，尽管前者的肾毒性通常更高。多粘菌素和四环素衍生物之间的选择应基于个体化患者的危险因素。患者在接受多粘菌素治疗时应密切监测潜在的肾毒性和神经毒性。
多粘菌素，包括粘菌素和多粘菌素B， 对CRAB分离物具有可靠的体外活性，目前大多数已发表的文献都集中在粘菌素上。在考虑以多粘菌素为基础的方案时，专家组优先建议使用多粘菌素B，基于其比粘菌素更有利的药代动力学特征。粘菌素是CRAB尿路感染的首选，因为它在尿路中转化为活性形式。多粘菌素对鲍曼不动杆菌没有CLSI信息，大多数证据表明，当多粘菌素mic大于2 μg/mL时，多粘菌素的益处将会减弱。
考虑到多粘菌素的4个主要问题，专家组更倾向于将多粘菌素作为中重度CRAB 感染联合治疗的组成部分，以增加治疗方案中至少有一种药物具有抗CRAB活性的可能性。首先，用常规给药策略时，血清中多粘菌素浓度变化很大，可能不足以达到有效的杀菌活性。其次，治疗全系统感染所需的剂量接近肾毒性的阈值，使得治疗窗口非常狭窄。第三，静脉注射多粘菌素在肺上皮液中的活性是次优的，通常不会导致肺部足够的细菌杀灭。最后，在多粘菌素单药治疗中有一些临床失败和耐药性出现的报道。
5.四环素衍生物在治疗CRAB感染中的作用是什么？
四环素衍生物可考虑作为轻度CRAB感染的单药治疗，并与至少1种其他药物联合用于治疗中度至重度CRAB感染。在这些药物中，专家组更倾向于米诺环素，因为长期使用米诺环素的临床经验和CLSI敏感性的可用性。高剂量替加环素是另一种选择。在获得更多临床数据之前，专家组不建议依拉瓦环素用于治疗CRAB感染。
几种四环素衍生物具有抗 CRAB的体外活性，包括米诺环素、替加环素和依拉环素。这些药物能够逃避常见的四环素耐药机制。CRAB分离株对这些药物耐药的频率尚未明确 ，但通过各种rnd型转运蛋白过表达可引起的药物外排，从而出现耐药。四环素在给药后迅速分布于组织，导致尿中浓度有限，血清浓度较差。自从米诺环素在20世纪60年代引入以来，已经有相当多的临床经验使用。国际监测数据表明，米诺环素对大约60-80%的CRAB分离株有活性。体外药效学数据表明，高剂量米诺环素(700毫克负荷剂量，随后每12 小时350毫克)治疗CRAB感染可能比标准米诺环素剂量更有效，特别是当与高剂量舒巴坦和多粘菌素 B联合使用时。需要临床数据证明该剂量的米诺环素的安全性和有效性，才能在实践中推荐。米诺环素治疗CRAB感染尚缺乏足够的试验，尽管有描述其使用情况的病例系列报告。从这些观察性报告中得出关于米诺环素有效性的结论是具有挑战性的，因为它们具有重要的局限性(例如，样本量小，选择偏差，定植和感染之间的区分不充分，感染部位的异质性 )。尽管现有数据有限，专家组认为米诺环素是CRAB感染的合理治疗选择(剂量为200mg，每日两次，静脉注射或口服)，这是因为用于治疗CRAB感染没有明确的临床失败信号，并且可获得CLSI敏感性标准。
替加环素是一种四环素衍生物，只能作为静脉制剂使用。无论是CLSI还是美国食品和药物管理局(FDA)都缺乏其对CRAB分离物的阈值，米诺环素的mic不能用于预测替加环素mic，因为四环素衍生物的之间存在百分比差异。几项观察性研究和一项针对15项随机试验的荟萃分析表明，替加环素单药治疗与用于治疗肺炎的各种替代方案(不仅限于由CRAB引起的肺炎)相比，前者死亡率更高。随后的调查表明，当使用高剂量替加环素时(每次200毫克静脉注射 ，随后每12小时静脉注射100毫克)，替加环素和比较剂之间死亡率的差异不再明显。
虽然米诺环素或替加环素单药治疗可能足以治疗轻度CRAB感染，但专家组建议，对于中度至重度CRAB感染，可使用 任一药物联合至少1种其他药物。在20-40%的患者中，这两种药物都与恶心有关，并且随着剂量的增加，这种情况可能更常见。当作为联合方案的组成部分使用时，在观察到适当的临床反应后，可以考虑过渡到单一活性药物，以限制抗生素相关不良事件的发展。
虽然依拉环素的MIC通常比替加环素的MIC低2- 8倍，但两者MIC分布差异的临床相关性无法明确。与替加环素一样，依拉环素不存在 CLSI敏感性标准。研究依拉环素疗效的临床试验未纳入CRAB感染患者，上市后的临床报告中几乎没有描述其治疗CRAB感染的疗效。鉴于依拉环素的临床数据不足，专家组建议将其限制在米诺环素和替加环素无效或不能耐受的情况下使用。有限的体外数据评估了奥玛环素(一种四环素衍生物，静脉注射和口服制剂)对CRAB的活性，表明相对于其他四环素衍生物的效力降低，并且不利的药代动力学和药效学特征。专家组不支持使用奥马达环素治疗CRAB感染。
大剂量、长时间输注美罗培南可考虑作为联合治疗中重度CRAB感染的组成部分。多粘菌素和美罗培南联合使用而不添加第三种药物，这是不建议用于治疗CRAB感染的。
体外数据表明，由 (1)美罗培南、氨苄西林-舒巴坦和米诺环素组成的三联疗法或 (2)美罗培南、氨苄西林-舒巴坦和多粘菌素B组成的三联疗法可能会根除CRAB。2项大型试验评估了粘菌素单药治疗与粘菌素加最佳剂量美罗培南 (即每8小时静脉滴注2g)的作用。在第一项研究中，在312例CRAB感染患者中，单粘菌素组和粘菌素-美罗培南组的28天死亡率(46% vs 52%)或临床失败率(83% vs 81%)均无差异。在第二项试验中，328名患有CRAB 血液感染或肺炎的患者中，粘菌素单药组和粘菌素-美罗培南组的28天死亡率分别为 46%和42%，临床失败率分别为70%和64%。专家组不建议将粘菌素-美罗培南联合 (不添加其他药物)，因为两项临床试验均未显示该联合治疗CRAB感染的益处。
亚胺培南-西司他汀可用作为美罗培南的替代品，并可能对一些美罗培南耐药菌株保持活性。由于氨苄西巴坦和美罗培南(或亚胺培南-西司他汀)都将以高剂量用于治疗CRAB感染，因此有可能产生附加的β-内酰胺毒性，特别是神经系统不良事件，如果联合使用，应密切监测。
7.头孢地罗治疗CRAB引起的 感染的作用是什么？
头孢地罗应限于治疗对其他抗生素难治性CRAB感染或对其他药物不耐受而不能使用的病例。当头孢地罗用于治疗CRAB感染时，专家组建议将 作为联合治疗方案的一部分。
头孢地罗是FDA批准的唯一一种新型β-内酰胺类药物 ，其具有体外抗CRAB分离株的活性。国际监测研究表明，使用4 μg/mL或更低的CLSI敏感性标准，约95%的CRAB 分离株对头孢地罗敏感。在接近人接触头孢地罗的剂量下，当头孢地罗mic为4 μg/mL或更低时，鲍曼感染的小鼠大腿和肺部模型出现细菌停滞。一项包括54例螃蟹感染患者的随机对照试验发现，头孢地罗组与最佳治疗组(主要由多粘菌素为主的方案组成)在研究结束时的死亡率分别为49%和18%。在肺炎和血液感染患者 中观察到头孢地罗预后不良。第二项专门评估肺炎患者的随机试验随机分配到头孢地罗或大剂量延长输注美罗培南，两种治疗方案的临床结果没有差异，包括36例CRAB肺炎患者。
由于第一项试验中最佳治疗组所使用的治疗方案的异质性，两项试验合并时，患有CRAB的患者数量相对较少，并且难以区分呼吸道定植和感染，因此解释头孢地罗效果具有挑战性。然而，如果头孢地罗用于治疗侵袭性CRAB感染，则应谨慎使用。专家组建议，在获得头孢地罗作为单药治疗更有利的临床数据之前，将其作为联合治疗方案的一个组成部分，以增加至少一种有效药物纳入治疗方案的可能性。专家组还建议，在其他治疗方案用尽后，限制对中度至重度CRAB感染使用头孢地罗。
尽管体外和动物研究前景看好，但专家组不赞成使用利福布汀或其他利福霉素作为CRAB治疗的组成部分，直到临床结果研究证实其有益原理。
利福霉素类抗生素包括抑制细菌RNA 聚合酶的利福平、利福布汀和利福喷丁。数据表明，利福布汀在体外和动物模型中对鲍曼不动杆菌都有较强的活性，明显高于利福平。利福霉素和多粘菌素之间的协同作用已被提出，因为后者能够破坏细菌膜的通透性，这可能促进利福霉素在细胞内的渗透，并随后抑制细菌蛋白的合成。
三个随机试验比较了单独使用粘菌素和联合使用利福平的CRAB患者的临床结果。一项纳入 210例侵袭性CRAB感染ICU患者的试验比较了单独使用粘菌素与联合利福平治疗的患者的结局，发现两个研究组的死亡率均为43%。另一项纳入43例CRAB肺炎患者的试验也比较了粘菌素单药治疗与联合利福平治疗，结果发现粘菌素组住院死亡率73%，粘菌素利福平组住院死亡率为62%，差异无统计学意义。第三项研究随机分配了9例CRAB感染，发现粘菌素组(80%)和粘菌素+利福平组(67%)的临床反应没有差异。
不可否认，所有这些试验都有局限性，包括粘菌素的次优剂量和小样本量。虽然利福布汀在体外和体内的作用都有所增强，但利福布汀代替利福平是否会有临床获益尚不清楚。鉴于已知的毒性和与利福霉素相关的药物相互作用，以及在现有的临床试验中未观察到益处，专家组不赞成使用利福霉素作为CRAB治疗的组成部分，直到在临床结果研究中证实益处。
9.抗生素雾化治疗CRAB呼吸道感染的作用是什么？
专家组不建议添加雾化抗生素治疗由CRAB引起的呼吸道感染。
在观察性研究中，关于雾化抗生素治疗革兰氏阴性肺炎的临床有效性存在相互矛盾的发现。三个随机对照试验比较了革兰氏阴性呼吸机相关性肺炎患者的结局，并将雾化抗生素与安慰剂进行了比较。所有3项试验都允许在治疗临床医生的判断下使用全身抗生素。简而言之，一项试验比较了雾化粘菌素与安慰剂治疗100例成人肺炎(65%由鲍曼引起)的结局;第二项试验比较了雾化阿米卡星/磷霉素与安慰剂治疗的142例成人肺炎(20%由鲍曼引起)的结局，第三项试验比较了雾化阿米卡星与安慰剂治疗的508名成人肺炎(29%由鲍曼引起)的结果。包括耐药病原体亚组分析在内的3项临床试验均未显示，与安慰剂相比，使用雾化抗生素治疗呼吸机相关性肺炎可改善临床结果或生存获益。
在这些试验中缺乏临床益处的原因尚不清楚。在一项药代动力学-药效学建模研究中， 雾化递送黏菌素前药给危重患者，在肺部中获得了高活性药物水平。然而，雾化抗生素可能无法充分渗透和/或分布在肺组织中发挥显著的杀菌活性，部分原因可能没有使用专门设计用于吸入的给药设备，如喷射雾化器。专家协会对雾化抗生素作为静脉注射抗生素辅助治疗的作用表达了相互矛盾的观点。专家组建议不使用雾化抗生素作为辅助治疗，因为在临床试验中 观察到缺乏益处，担心感染肺部分布不均匀，以及担心10-20%接受雾化抗生素的患者出现呼吸系统并发症，如支气管痉挛。
