百草枯中毒

——没有后悔的机会

● 病例概要 ●

常有人说，百草枯一出，百草不生。2016年7月1日起，我国全面禁止百草枯水剂的销售和使用，但是百草枯在民间并没有绝迹。尽管国家三令五申，尽管喝百草枯后当事人很后悔，但悲剧仍然一幕幕重复上演。

7月的一个深夜，一位头发花白的老年妇女匆匆忙忙地走了进来，“医生快救救她！”后面跟着一位被搀扶进来的，面色白皙，步态正常，衣着整齐。相比他母亲的紧张焦虑，她看来挺平静，随意地四处张望，好像来看病的不是她。

家属告诉医生，入院前3小时，因和母亲吵架喝了一口百草枯原液（约30mL）。

起初，除了有点口干、喉咙烧灼痛外，没有其他不适，母亲还是不放心，送到离家最近的一家二级医院，医生一听“百草枯”就脸色大变，简单催吐后，建议她们马上转上级医院。此时医生护士不敢有丝毫怠慢，马上行动起来。考虑到后续的监测和高强度的治疗，小伙子被送到了ICU。

● 入ICU当时 ●

患者入科时查体体温36.5℃，脉搏70次/分，呼吸16次/分，血压140/80mmHg；SpO295%（未吸氧）。患者神志清楚，双侧瞳孔等大等圆，直径2mm，对光反射灵敏，下唇见2cm×1cm 溃烂，舌部见两处溃烂创面，大小为0.5cm×1cm（图1），咽部红肿明显，手掌及其他部位皮肤黏膜未见明显肿胀、充血、破溃及色素沉着，听诊两肺呼吸音清，未闻及明显干、湿啰音；心律齐，心率70次/分；腹软，未触及明显压痛、反跳痛，肠鸣音3次/分；双下肢未见明显水肿，生理反射存在，病理征未引出。

问题 1 该患者的诊断是什么？还需完善哪些临床检查？

●答：1. 诊断·该患者的诊断为百草枯中毒。已有诊断依据如下：①明确口服百草枯原液约30mL。②症状：咽喉部疼痛，无胸闷气促。③体征：SpO295%（未吸氧），下唇见2cm×1cm 溃烂，舌部见两处2cm×1cm溃烂创面，咽部红肿明显。

2. 仍需完善的临床检查·包括：①毒物鉴定，立即行血、尿百草枯药物浓度定量或半定量检测。②动脉血气分析，明确低氧血症的程度、血乳酸水平，并判断是否需要紧急处理。③立即完成血常规、肝肾功能检测。④行胸部CT或胸片检查，了解肺部病变。⑤监测心率、血压、SpO2 和尿量。⑥检测血纤维化指标。

问题 2 百草枯的一般理化特性是什么？

●答：百草枯对人体的毒性危害极大，且无特效解毒药，口服中毒死亡率极高。成人致死量为20%百草枯溶液5～15mL/kg（20～40mg/kg）。它是人类急性中毒死亡率最高的除草剂。

1. 百草枯一般特性

（1）化学名：1，1′-二甲基-4，4′-联吡啶二氯化物。

（2）别名：克芜踪、对草快、甲基紫精。

（3）分子式：C12H14Cl2N2（图2）；分子量257.2。

图2 百草枯结构式

（4）性状：白色结晶，极易溶于水，在碱性溶液中水解。

（5）除草机制：终止植物的光合作用和叶绿素的合成。

2. 百草枯的吸收和分布

（1）吸收部位：主要在小肠，载体介导的转运（刷状缘）。

（2）吸收率：口服吸收率为17.6%，6小时内吸收1%～5%（人），食物减少吸收。

（3）2～4小时达峰浓度，达峰15小时后血浆浓度快速下降，分布半衰期5～7小时，消除半衰期84小时。

（4）几乎不与血浆白蛋白结合，表观分布容积（Vd）1.2～1.6L/kg。

（5）分布：肺、肾脏、肝脏、肌肉（储存库）等。肺中含量甚高，常高于血中含量的十至数十倍。

（6）排泄：在体内很少降解，常以完整的原形物随粪、尿排出，少量可经乳汁排出，经口染毒的，约30%随粪排出，肾排出50%～70%。

问题 3 百草枯中毒的致毒机制是什么？

●答：百草枯致毒机制目前尚未阐明，多数学者认为百草枯是一种电子受体，可被肺Ⅰ型和Ⅱ型细胞主动转运而摄取到细胞内，作用于细胞的氧化还原反应，在细胞内活化为氧自由基是致毒作用的基础，所形成的过量超氧化阴离子自由基及过氧化氢（H2O2）等可引起肺、肝脏及许多其他组织器官细胞膜脂质过氧化，从而造成多系统组织器官的损害。

问题 4 百草枯中毒的病理生理变化是什么？

●答：百草枯对皮肤黏膜有刺激和腐蚀作用，全身中毒可引起多系统损害，尤以肺损害较严重，可引起肺充血、出血、水肿、透明膜形成和变性、增生、纤维化等改变，此外尚可致肝脏、肾脏损害并累及循环、神经、血液、胃肠道和膀胱等系统和器官。百草枯毒性累及全身多个脏器，严重时可导致多器官功能障碍综合征（MODS），其中肺是主要靶器官，可导致“百草枯肺”，早期表现为急性肺损伤或 ARDS，后期则出现肺泡内和肺间质纤维化，是百草枯中毒患者致死的主要原因，病死率高达50%～70%。

问题 5 百草枯在人体的毒物代谢动力学有什么特点？

●答：百草枯在人体的毒物代谢动力学尚不清楚，多来自动物实验研究结果。百草枯经口摄入后在胃肠道中吸收率为5%～15%，主要吸收部位在小肠，大部分经肾脏排泄，吸收后0.5～4.0小时内血浆浓度达峰值，在体内分布广泛，几乎可分布到各个器官，Vd1.2～1.6L/kg。百草枯与血浆蛋白结合率低，在肾小管中不被重吸收，以原形从肾脏排出。肾脏是百草枯中毒初期毒物浓度最高的器官，也是百草枯排泄的主要器官，当肾功能受损时，百草枯清除率下降1/20～1/10。随着肺组织主动摄取和富集百草枯，口服后约15小时肺中百草枯浓度达峰值，肺组织百草枯浓度为血浆浓度的10～90倍。富含血液的肌肉组织中百草枯浓度也较高。肺和肌肉成为百草枯毒物的储存库，达峰值后缓慢释放进入血液。

● 入ICU1小时 ●

患者诉口渴、咽痛，无胸闷、胸痛等不适，无发热，吸空气时SpO2 96%。入科后立即留取尿液，进行百草枯半定量浓度检测，结果为＞30μg/mL。立即予温水20000mL洗胃，吐出胃内容物，活性炭50g口服（活性炭口服口感很差，患者多不愿意直接喝，可把活性炭和甘露醇一起搅拌均匀，让患者服下）；同时予复方聚乙二醇电解质溶液2000mL灌肠，最好在12～24小时见到黑色（活性炭）大便排出；大量补液，加速肾脏对百草枯的排出。

动脉血气分析：pH7.439，PaO2 70.5mmHg，PaCO2 34.2mmHg，P/F335.7mmHg，HCO3- 21.5mmol/L，Lac0.9mmol/L；生化：Alb 48g/L，游离胆红素19.7mg/L，ALT81U/L，AST46U/L，BUN 14.9mmol/L，SCr172μmol/L；胸片如图3所示。

图6-3 胸片(正位片)

问题 6 体液百草枯定量检测的方法及意义是什么？

●答：体液（如血清、血浆、尿液）中百草枯的检测是必要的，且（检测出百草枯）足以确定诊断。百草枯水平可通过摄入百草枯后符合其毒物代谢动力学的时间滞后来解释。

根据分布动力学，百草枯毒理动力学分布最好的描述方式是三室模型：①血浆。②吸收及清除迅速的房室，如肾脏。③吸收缓慢，4～5小时后达到最大值的房室，如肺。血浆百草枯水平达峰较早，通常在摄入后1小时内即可达到峰值，随后由于迅速再分布到循环及其他房室，其水平可出现快速的大幅下降。在这个过程中，摄入后不同时间的每一个轻微的变化都将使血浆浓度呈现出显著的变化。可见，检测血液中百草枯的浓度可以直接确诊百草枯中毒，并反应百草枯的清除速度，但临床上多无法常规开展血百草枯浓度的监测。

因为百草枯在肾小管中不被重吸收，以原形从肾脏排出，故检测百草枯在尿液中的浓度也可以间接用来确诊百草枯中毒，并反映百草枯的清除速度。目前有半定量的百草枯尿液浓度检测方法，操作简单，可在床旁快速获得结果，在临床使用较为普遍。连二亚硫酸盐检测百草枯水平，可以确定百草枯中毒的严重程度。连二亚硫酸盐检测的原理是百草枯吸光度的变化是由于与连二亚硫酸盐反应产生蓝色造成的。这个化学反应在碱性环境中反应增强。因此，连二亚硫酸盐检测的第一步是添加连二亚硫酸盐到盛有新鲜尿液的无色容器中，随后应用弱碱剂（例如小苏打）碱化尿液。用高效液相色谱法测到百草枯的最低浓度是0.01μg/mL，而连二亚硫酸盐检测百草枯的最低浓度大约是1μg/mL。尽管它的灵敏度比较低，但是由于

方便以及可重复性，连二亚硫酸盐检测是床旁筛选百草枯中毒的一种有用的工具。

尿百草枯定性检测（图4）的具体方法：取尿液5mL，置于带玻璃塞的试管中，加入0.1g碳酸氢钠和0.1g连二亚硫酸钠（强还原剂），将试管倒转2次（不要振摇），若存在百草枯则立即显蓝色；根据颜色的深浅比对后半定量。颜色越深，浓度越高。淡蓝色提示尿液百草枯浓度＜2μg/mL，浅蓝色提示尿液百草枯浓度2～10μg/mL，海蓝色提示尿液百草枯浓度10～20μg/mL，深蓝色提示尿液百草枯浓度＞20μg/mL。尿百草枯半定量检查对百草枯中毒的鉴别诊断及治疗效果的评价均十分重要。

图4 患者入院后尿百草枯半定量检查结果+ + + (30～100 μg/mL)

问题 7 吸空气时 PaO2 70.5 mmHg, SpO2 96%，需要氧疗吗？

●答：肺是百草枯中毒最易受累的器官。尽管百草枯摄入后的最初几小时，百草枯血浆水平在下降，但肺内的百草枯浓度在不断增高。许多科学家将这一现象归因于百草枯对肺泡细胞具有高度的亲和力。肺泡细胞受损是由于百草枯引起的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）依赖的单电子阳离子自由基减少，与分子氧自发的反应产生大量超氧自由基和可逆形式的百草枯二价阳离子，但可逆的百草枯二阶阳离子逐渐减少，超氧自由基逐渐增加，因此百草枯中毒往往死于呼吸衰竭。且吸氧会加速上述过程，加重肺纤维化。患者此时仅为轻度低氧血症，无全身组织缺血缺氧的表现，因此不需要氧疗。

问题 8 口服毒物抢救的紧急原则是什么？

●答：治疗原则包括终止毒物接触、脱离中毒环境，减少毒物的进一步吸收，促进吸收毒物排出，应用特异性解毒剂，加强对重要脏器的保护及对症支持。

1. 终止毒物接触、脱离中毒环境·通风环境；脱去污染衣物，用清水反复冲洗污染皮肤；清洁口腔；用生理盐水反复冲洗污染的眼部15～20分钟。

2. 减少毒物的进一步吸收·经胃肠道途径中毒的，给予催吐、洗胃、活性炭吸附、导泻或全肠道灌洗，以清洗胃肠道内未吸收的毒物。

（1）催吐：合作者采用催吐法，昏迷、惊厥、无呕吐反射、休克状态或摄入腐蚀性毒物患者禁用。催吐易引起误吸和延迟活性炭使用，目前不常规应用。

1）反射刺激催吐：用手指、筷子或者压舌板刺激咽后壁和舌根处诱发呕吐。毒物不易呕出时，饮温水200～300mL催吐，如此反复，直至呕出清亮胃液为止。

2）药物催吐：吐根糖浆30mL加240mL水口服，20分钟后无呕吐时，重复上述剂量。

（2）洗胃。

1）适应证：①口服致命量毒物1小时内。②吸收缓慢、胃肠蠕动功能减弱者，服毒4～6小时后仍可洗胃。③无解毒药的毒物。④摄入毒物不被活性炭吸附者。⑤神志丧失患者胃排空延迟，在有效气道安全保护措施（如气管内插管）情况下仍可洗胃。

2）禁忌证：①摄入腐蚀性较强毒物。②有消化道出血或者穿孔危险。③严重食管静脉曲张。④休克状态。⑤昏迷患者且不能进行气道有效安全保护措施者。

3）方法：患者取左侧头低脚高卧位。选用粗大胃管，胃管涂液状石蜡润滑，经口或鼻腔插进约50cm进入胃内，抽净胃液，取部分胃液行毒物分析。然后每次注入37～38℃生理盐水或水200mL，反复灌洗，至胃液清亮无味时为止，洗胃用液量可达2～10L。洗胃结束后，将胃管尾部夹住，然后拔除胃管。

4）选择洗胃液或注入物：①胃黏膜保护剂，如牛奶、蛋清或米汤等，用于吞服腐蚀性毒物者。②溶剂，脂溶性毒物（如汽油或者煤油），向胃里注入液体石蜡150～200mL，然后洗胃。③解毒药，与胃内毒物中和、氧化或者沉淀发挥解毒作用。1∶5000高锰酸钾液能使生物碱、毒蕈碱类毒物氧化解毒。④中和剂，吞服强酸时用弱碱（如氢氧化镁混悬剂、氢氧化铝凝胶等）中和，勿用碳酸氢钠，因其遇酸易生成过多的二氧化碳；吞服强碱时用弱酸（如稀醋、果汁等）。⑤沉淀剂，如乳酸钙与氟化物作用生成氟化钙沉淀；2%～5%硫酸钠与钡盐生成硫酸钡；生理盐水与硝酸银生成氯化银；1%～5%鞣酸能沉淀阿扑吗啡、辛可芬、铅和银盐等。

（3）活性炭吸附：活性炭是有效的口服肠道强力吸附剂，能吸附毒物，增强洗胃效果。活性炭疗效有时间依赖性，摄毒60分钟内给予疗效较好。由于活性炭吸附毒物是一种饱和过程，要达到充分吸附作用，需要应用超过毒物量的足量活性炭。在催吐或洗胃后，首次用活性炭1～2g/kg加水200mL制成活性炭混悬液经胃管注入。严重中毒者，2～4小时重复应用0.5～1g/kg，直至症状改善。多次活性炭疗法：20～30g/次，每2～4小时经口或胃管给予。

（4）导泻：导泻能减少肠道毒物停留和吸收，导泻药有枸橼酸镁、硫酸镁、硫酸钠或山梨醇。10%枸橼酸镁或硫酸镁150～250mL，口服或经胃管注入。昏迷或肾衰竭者不宜用含镁泻药。山梨醇（1g/kg）较盐类导泻效果好，与活性炭同用能改变活性炭口感。

（5）全肠道灌洗：是快速有效肠道毒物去污染法，能在4～6小时内清空肠道。用高分子聚乙二醇（polyethyleneglycol）等渗电解质溶液（PEG-ELS）灌洗，灌注速度每小时2L，能加速肠道内毒物排出。

3. 促进吸收毒物排出

（1）强化利尿（forceddiuresis）：用于以原形从肾脏排出的毒物中毒。方法为：①快速大量静脉补液和利尿，根据血电解质和渗透压情况补充液体。无心力衰竭和肺水肿、脑水肿时，每小时静脉补液500～1000mL，呋塞米20～80mg。②碱化尿液，弱酸性化合物（如水杨酸、苯巴比妥等）中毒时静脉输注碳酸氢钠，使尿液pH 达8.0，能加速排毒。③酸化尿液，弱碱性毒物（苯丙胺、士的宁、苯环己哌啶）中毒时，静脉输注维生素C或氯化铵使尿液pH＜5.0。急性肾衰竭者禁用强化利尿。

（2）血液净化（bloodpurification）：是治疗急性中毒有效方法。包括血液透析（hemodialysis，HD）、腹膜透析（peritonealdialysis，PD）、血液滤过（hemofiltration，HF）、血液灌流（hemoperfusion，HP）或血浆置换（plasmaexchange，PE）等。百草枯中毒是否使用血液净化及血液净化方式的选择目前仍存在争议。

1）血液透析和腹膜透析：用于分子量小（＜500Da）、水溶性强、血浆蛋白结合率低、半衰期长、中毒严重或伴急性肾衰竭时、昏迷时间长、常规治疗无效者。HD用于氯酸盐、重铬酸盐等中毒所致急性肾衰竭；PD用于苯巴比妥、水杨酸类、甲醇、乙二醇、茶碱和锂等中毒的患者。中毒12小时内透析效果较好。脂溶性强的毒物（如短效巴比妥类、格鲁米特和有机磷）疗效不好。

2）血液灌流：其指征与透析法相同，尚可用于脂溶性或者血浆蛋白结合率高的毒物中毒。如镇静催眠药、解热镇痛药、有机磷（OPI）中毒者用活性炭罐进行 HP；洋地黄、镇静药（如格鲁米特、甲喹酮）、水杨酸类解热镇痛药和对乙酰氨基酚中毒者用大孔树脂罐进行 HP。HP可引起血小板、白细胞、凝血因子、二价阳离等减少和低血糖，应予监测和补充。HP不能纠正电解质和酸碱平衡失常。

3）血液透析/血液灌流：用于不明毒物或药物中毒者治疗。HD/HP联合应用明显提高毒物或药物清除率。

4）血浆置换：用于小、中、大分子或与蛋白质结合的毒物中毒。缺点是只能清除血管内的毒物，而且废弃的血浆量大。

4. 解毒剂·如有特异性解毒剂应尽可能应用。未明确诊断或中毒超过限定时间者，不宜应用。

5. 加强对重要脏器的保护及对症支持

（1）呼吸支持：呼吸衰竭者，保证气道畅通，经鼻导管或面罩给氧（5～10L/min），据情况行气管内插管和呼吸机治疗。毒物排出前不宜应用呼吸兴奋药（如尼可刹米或多沙普仑），易诱发惊厥或心律失常。

（2）循环支持：循环衰竭者，静脉输注晶体液、血浆或其代用品。无效时，加用多巴胺或多巴酚丁胺。

（3）肾脏替代治疗：依据不同情况采取血液透析、血液滤过、血液灌流、血浆置换等。

（4）昏迷和惊厥治疗。

1）昏迷：低血糖昏迷者静脉注射葡萄糖；地西泮中毒昏迷者静脉注射氟马西尼（flumazenil）；急性乙醇中毒昏迷者静脉注射纳洛酮（naloxone）；昏迷伴颅内压增高者静脉输注地塞米松和甘露醇。

2）惊厥：静脉注射地西泮5～10mg（或0.1～0.2mg/kg）。无效时，苯妥英钠15～18mg/kg（50mg/min）静脉输注，或苯巴比妥100～200mg肌内注射或静脉注射。

大多数毒物中毒无特效解毒药，多采用重症监护支持对症治疗。注意患者保暖，保证热量供应，维持循环容量，纠正电解质和酸碱平衡失常，严密监测生命体征。有感染或心力衰竭、肾衰竭时采取相应措施。

问题 9 百草枯中毒后，百草枯的分布和代谢情况如何？

●答：百草枯中毒是指经消化道等途径摄入一定量的百草枯后，出现以皮肤黏膜损害、不可逆性肺纤维化及顽固性低氧血症为主要表现的一种中毒急症。

百草枯分子量为257.2，无色且极易溶于水，遇碱分解失活。其除草机制为干扰植物光合作用及叶绿素生成，自然环境中的百草枯经土壤中的微生物及紫外线降解。经口摄入百草枯，其在小肠经载体主动转运吸收，消化道吸收率17.6%，2～4小时达血浆浓度峰值，分布半衰期5～7小时，消除半衰期84小时，分布于肺、肾脏、肝脏、肌肉等组织，表观分布容积为1.2～1.6L/kg。因Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞存在主动摄取系统，口服后约15小时肺中浓度达峰值，肺内浓度是血浆浓度的10～90倍。百草枯在肾小管中不被重吸收，以原形从肾脏排出。

问题 10 百草枯为什么会引起肺、肝等器官不可逆的纤维化？

●答 人摄入百草枯后，经微粒体还原型辅酶Ⅱ、细胞色素C还原酶等催化下产生有毒的超氧离子及氧自由基，并导致 NADPH 大量消耗，干扰呼吸链电子传递，使能量合成减少至停止，引起细胞凋亡或坏死。病变早期大量超氧化物能破坏细胞结构，造成肺泡表面活性物质的减少和失衡，继而出现肺水肿及透明膜变性，后期出现胶原沉积、纤维细胞增生，最终导致严重且不可逆的肺纤维化和低氧血症。百草枯中毒后肺纤维化出现早晚、纤维化进展的速度和严重程度与中毒的剂量明显相关。除肺之外，百草枯也能导致肝、肾、中枢神经系统及心脏损害。

问题 11 结合百草枯中毒的特点归纳百草枯中毒诊治流程

●答：百草枯中毒诊治流程如图5所示。

图5 百草枯中毒诊治流程

● 入院后抢救 ●

1. 经胃肠道途径清除毒物

（1）予催吐和洗胃：催吐不配合，故清水洗胃20000mL。

（2）活性炭吸附：首次活性炭50g加水200mL制成活性炭混悬液经胃管注入。4小时后重复应用50g，与甘露醇200mL搅拌均匀后服下。

（3）导泻：首次25%硫酸镁100mL，经胃管注入。开塞露100mL灌肠。

（4）全肠道灌洗：是快速有效肠道毒物去污染法，能在4～6小时内清空肠道。该患者用高分子聚乙二醇（polyethyleneglycol）等渗电解质溶液（PEG-ELS）2000mL，3～4小时内口服，排便，初为黄色软便，8小时左右排出黑色稀便，第一个24小时共排便2400mL。

2. 促进吸收毒物排出

（1）大量补液、强化利尿：百草枯以原形从肾脏排出，故积极补液和利尿。每小时静脉补液500～1000mL，间断呋塞米5mg静脉推注，第一个24小时共补液8500mL，尿量5400mL。同时监测电解质，注意内环境稳定。

3. 血液净化·血液滤过透析和血液灌流联合应用明显提高毒物或药物清除率。给予该患者血液灌流2次/日，联合持续静脉静脉血液滤过透析。

4. 解毒药·无特效解毒药物。

5. 激素冲击治疗·甲泼尼龙1g/d×3日，环磷腺苷15mg/kg×2日。

6. 重要脏器的保护及对症支持治疗·注意患者保暖，保证热量供应，维持循环容量，纠正电解质和酸碱平衡失常，严密监测生命体征和肝肾等重要脏器功能。

7. 监测尿百草枯浓度·48小时后尿百草枯半定量检查基本转阴。

问题 12 大剂量糖皮质激素冲击治疗的常见并发症有哪些？

●答：（1）水盐代谢紊乱：如水肿、低血钾、高血压、皮肤变薄、满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮。

（2）抑制机体的免疫功能，诱发或加重感染，尤其是侵袭性真菌感染。

（3）可诱发或加剧消化性溃疡，甚至出现突发出血和穿孔等严重并发症。

（4）心血管系统并发症：由于可导致钠、水潴留和血脂升高，可诱发高血压和动脉粥样硬化。

（5）骨质疏松、椎骨压迫性骨折、股骨头坏死。

（6）神经精神异常。

（7）白内障和青光眼。

● 入ICU第20天 ●

治疗20日后，患者好转出院回家，随访3个月、6个月，未见继发的器官功能损害。