摘要

      鲍曼不动杆菌感染的治疗在21世纪仍然是全世界医生面临的挑战。这种细菌拥有多种逃避人类免疫系统的机制。鲍曼不动杆菌感染对发病率和死亡率以及对财政资源的影响仍然十分严重。此外，在新冠肺炎大流行期间也发生了鲍曼不动杆菌双重感染。虽然预防很重要，但抗生素仍然是治疗这些感染的最基本因素。主要问题是这种细菌表现出的臭名昭著的耐药性(包括对碳青霉烯类和粘菌素的耐药性)。虽然新的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂已经进入临床实践，在治疗肠杆菌科各种感染方面取得了良好的效果，但它们对鲍曼不动杆菌感染的作用几乎是空白。因此，我们必须使用以下至少一种药物，舒巴坦、多粘菌素E或B、替加环素或氨基糖苷类药物，以对抗多重耐药(MDR)和广泛耐药(XDR)鲍曼不动杆菌感染。此外，头孢地尔在对抗鲍曼不动杆菌感染方面的是一个有用的补充。我们在此介绍过去十年有关治疗多药耐药鲍曼不动杆菌感染进展的现有信息。

1、介绍

      鲍曼不动杆菌(A.baumannii)于1954年得名(距Beijerink首次描述鲍曼不动杆菌已有近40年)。逐渐明显的是，这种不活动的病原体主要与医院感染有关，较少与社区获得性感染有关。它因对多种抗生素类别的抗菌素如β-内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类和四环素类/甘环素类耐药而臭名昭著。它具有多种耐药机制：产生β-内酰胺酶，特别是丝氨酸碳氢酶烯酶(Amber D类OXA型)和金属β-内酰胺酶；外膜蛋白的变化；多药外排泵；青霉素结合蛋白亲和力或表达的变化。外排泵和结合部位的修饰也参与了对喹诺酮类药物的耐药性，而外排和氨基糖苷修饰酶以及16S rRNA甲基化已被细菌用于对抗氨基糖苷类药物。因此，鲍曼不动杆菌不幸地成为医院感染最重要的病原体之一，对危重病人有特殊的偏好，这并不令人惊讶。美国传染病学会已将鲍曼不动杆菌列入ESKAPE细菌群。鲍曼不动杆菌与各种类型的感染有关，从相对轻微的尿路感染(UTIs)、皮肤和软组织感染和气管炎到严重的呼吸机相关肺炎(VAP)、菌血症(BSI)[与中心静脉导管存在或合并各种感染如VAP和UTIs有关]和复杂的腹内感染。主要问题是Pogue等人的一项研究中提出的严重感染，主要是VAP和由对碳青霉烯类抗生素耐药的分离株引起的菌血症。

      已经制定了包括鲍曼不动杆菌在内的革兰氏阴性菌耐药谱的各种定义，以便协调和更好地了解各种临床试验，这些试验涉及这些细菌的流行病学和抗菌剂的临床有效性。最著名的定义是Magiorakos等人和Kadri等人的定义。出于流行病学原因，Magiorakos等人将多重耐药(MDR)细菌定义为对三种或三种以上抗菌素类别中至少一种药物不敏感，广泛耐药(XDR)细菌定义为除两种或更少抗菌剂类别外至少对一种药物不敏感(即细菌分离株仅对一种或两种类别敏感)，全耐药(PDR)细菌定义为对所有抗菌素类别中所有药物不敏感。另一方面，Kadri等人提出了更临床的难治性耐药(DTR)定义，即对所有β-内酰胺类(包括碳青霉烯类)和氟喹诺酮类药物的耐药性。有趣的是，从Kadri最初的队列中，在美国DTR排名最高的细菌是鲍曼不动杆菌，DTR为18.3%。换句话说，18.3%的鲍曼不动杆菌没有β-内酰胺类药物，也没有喹诺酮类药物可供治疗。事实上，DTR分离株患者的死亡率更高。为了更好地了解鲍曼不动杆菌的耐药问题，此研究中，29.4%的鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药，55.4%的耐超广谱头孢菌素，49.5%的耐氟喹诺酮类药物。欧洲和世界其他地区的情况也好不到哪里去。在北欧，耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌占人口的比例不到1%到10%，而在南欧和东欧，这一比例上升到惊人的≥50%。鲍曼不动杆菌的全球负担在其它大洲也很明显，鲍曼不动杆菌的MDR流行率从东亚的64.6%到中美洲和拉丁美洲的100%不等，总体死亡率为42.6%。

      因此，人们明白，解决鲍曼不动杆菌感染是至关重要的。IDSA和欧洲临床微生物学与感染学会提供了治疗指南。然而，该指南并没有将过去十年的数据与以前的数据区分开来。在我们看来，关注最新的数据，就像我们的综述一样，是与当前抗菌素耐药性相关的。

2、方法：

      我们试图确定和分析过去十年(2014-2023年)关于治疗MDR和XDR不动杆菌感染的治疗方案的临床研究数据。这一时间框架还包括COVID-19大流行造成的大约3年的负担，特别是对ICU患者的治疗。检索了Pubmed和Scopus数据库。仅纳入成人患者(≥18岁)MDR和XDR鲍曼不动杆菌感染治疗的临床试验和英文文章。这份手稿并不意味着是一个详尽的文献综述，而是提供数据，从过去的十年中，关于最相关的研究。不包括少于10例患者的病例报告和病例系列。

3.结果

      我们确定了过去十年中各种抗微生物药物对鲍曼不动杆菌感染有效的各种临床试验(表1-5)。其中包括DTR定义中描述的一线药物，如β -内酰胺类抗生素(包括β -内酰胺/ β -内酰胺酶抑制剂联合用药和碳青霉烯类)，以及二线药物如多粘菌素、四环素类/甘环素类、氨基糖苷类和甲氧苄啶/磺胺甲恶唑。

      已用于治疗耐多药、广泛耐药和耐药的鲍曼不动杆菌感染的β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂有舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦和杜洛巴坦/舒巴坦、亚胺培南-西司他丁和美罗培南。抗假单胞菌青霉素类和头孢菌素类如哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶和头孢吡肟在文献中也被称为具有体外活性，但临床数据很少。美罗培南和亚胺培南/西司他丁具有体外活性和临床疗效，而厄他培南则没有。铁载体头孢菌素头孢地尔已获得FDA批准用于治疗鲍曼不动杆菌感染。

      我们介绍了过去十年文献中存在的关于这些特定药物在治疗MDR/XDR鲍曼不动杆菌感染中的使用的数据，以及我们个人对它们的使用的看法。

3.1 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合

3.1.1 舒巴坦

      舒巴坦是一种具有体外抗鲍曼不动杆菌活性的β-内酰胺酶抑制剂，通常不能作为单独的药物使用。它包括在与氨苄西林(对鲍曼不动杆菌没有活性)或头孢哌酮的各种固定组合中。然而，舒巴坦作为一种β-内酰胺酶抑制剂是独一无二的，因为它能结合青霉素结合蛋白1和3而对鲍曼不动杆菌具有内在的抗菌活性。其临床疗效已在各种临床试验中得到证实。较早的研究(非随机)已经调查了舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌感染的临床疗效，得出了各种临床结果。然而，Betrosian等人的当代数据引入了大剂量氨苄西林/舒巴坦剂量的概念，每8小时给药3克(即每天9克舒巴坦)。最近，舒巴坦也与另一种β-内酰胺酶抑制剂杜洛巴坦联合使用。这两种β-内酰胺酶抑制剂的配对似乎不寻常。这是基于这样一个事实，即杜洛巴坦可以恢复舒巴坦对鲍曼不动杆菌的活性。这是通过抑制各种D类β-内酰胺酶(OXA-23、OXA-24和OXA-58)实现的。

      许多临床试验主要研究了多药耐药鲍曼不动杆菌复合体用舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦或舒巴坦/杜洛巴坦及各种对照抗生素治疗VAP的结果。我们在表1中总结了这11项研究。我们确定了7项非随机研究(5项回顾研究和2项前瞻性研究)和4项随机试验。共有928名患者参加了这些临床试验。舒巴坦作为含有氨苄西林/舒巴坦的方案给药，与不含舒巴坦或确实含有舒巴坦和不同对照抗生素的对照抗生素方案进行比较。在这些研究中，舒巴坦的日剂量从4克/天到8克/天不等。如上所述，过去提供的剂量较高，达到每天9克，有些人还建议每天12克。然而，在所提供的试验中给予4-8g舒巴坦的临床治愈和/或改善方面的结果与对照药物相似，在5个试验中，在4个试验中结果较好，在1个试验中结果较差，而在1个试验中没有报告数据。关于死亡率，11项研究中有5项显示舒巴坦组的死亡率较低(4项有统计学意义，1项有趋势)，3项研究报告的死亡率没有差异，而其中2项试验没有报告数据。总体而言，接受舒巴坦治疗的448名患者中有58名死亡(死亡率为12.94%)，而对照组482名患者中有162名死亡(死亡率33.6%)。因此，舒巴坦组的绝对死亡率比对照组低约20%。报告微生物根除情况的七项研究的数据在将含舒巴坦的方案与对照药物进行比较时，没有显示任何统计学差异。

      从过去十年提到的研究中可以明显看出，在全球范围内抗菌素耐药性恶化的时代，舒巴坦不仅对鲍曼不动杆菌感染保持了显著的临床有效性，而且与对照疗法相比死亡率更低。新的杜洛巴坦/舒巴坦有望降低肾毒性的可能性。头孢哌酮/舒巴坦的可用性和来自许多亚洲国家的数据证实了舒巴坦在治疗鲍曼不动杆菌感染中的作用。

      目前的分析与IDSA指南和ESCMID指南完全一致，建议当分离株对舒巴坦敏感时，应考虑将其作为治疗鲍曼不动杆菌感染的主要药物，实际上，有趣的是，即使菌株对舒巴坦不敏感。在上述研究中，舒巴坦治疗组在治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染方面优于或至少相当于各种药物，主要是粘菌素和替加环素。

3.1.2 头孢地尔

      头孢地尔是一种铁载体头孢菌素，已获得FDA批准用于治疗鲍曼不动杆菌感染。这种含铁头孢菌素的独特特性已被证明对肠杆菌科和铜绿假单胞菌具有重要的临床意义。

      有关鲍曼不动杆菌的数据相对较少。我们在表2中包括了两个随机对照试验(RCT)和七个非随机的、主要是回顾性的观察性试验，报告了头孢地尔与一种对照抗生素的疗效。有趣的是，在APEKS-NP研究中，登记了312名患有VAP或与医疗保健相关的革兰氏阴性菌肺炎(包括47例鲍曼不动杆菌)的成人患者，就第14天的全因死亡率而言，头孢地尔不逊于大剂量、延长输注的美罗培南。

      第二项随机对照试验(Trusted-CR)提供了关于鲍曼不动杆菌患者亚组的相互矛盾的结果，其中头孢地尔治疗组39名患者中有19名(49%)死亡，而最佳可用治疗组的17名患者中有3名(18%)死亡。这表明，在医院内肺炎或鲍曼不动杆菌引起的血流感染患者中，头孢地尔治疗组的死亡率是对照组的两倍。显然，这是一个非常小的样本量来评估任何药物的效果，特别是头孢地尔已经被FDA批准用于鲍曼不动杆菌感染。此外，必须注意的是，在不动杆菌感染的患者中，头孢地尔组有26%的患者在治疗前一个月内或甚至在随机试验时出现脓毒症休克，而在现有的最佳治疗方法组中，这一比例为6%。事实上，随机接受头孢地尔治疗的鲍曼不动杆菌感染患者中，81%的患者在ICU接受随机对照，而接受对照治疗的患者中这一比例为47%。基线感染性休克对死亡率的影响已经在一项对9000名XDR感染患者进行的倾向匹配队列研究中提出，该研究显示感染性休克患者的死亡率是对照组的九倍。人们必须考虑到这一点，以评估在 CREDIBLE-CR研究中显示的头孢地尔组死亡率的增加。

      虽然上述两项研究是迄今为止唯一的随机研究，但近年来进行了大量研究，我们在表2中列出了这些数据。这些研究大多是在意大利进行的，具有回溯性。共纳入744名患者，涉及VAP和血流耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌(CRAB)感染。当检查接受含有头孢地尔的方案的患者与不含头孢地尔的对照方案的患者的死亡率时，在接受头孢地尔的367名患者中有152名(41.4%)死亡，而接受对照抗生素的430名患者中有247名(57.4%)死亡。这些发现表明，头孢地尔可能与比先前认为的更低的全因死亡率有关。上述有关头孢地尔在治疗鲍曼不动杆菌感染中的潜在作用的数据不容忽视。IDSA和ESCMID指南对头孢地尔在鲍曼不动杆菌感染中的使用提出了相互矛盾的建议。事实上，IDSA建议在对其他治疗药物不耐受或没有其他选择的情况下，使用头孢地尔作为联合方案的一部分。另一方面，ESCMID指南中有一项有条件的建议，反对使用头孢地尔。我们认为，根据文献，头孢地尔的使用肯定有一定的作用。显然，对头孢地尔耐药的鲍曼不动杆菌菌株正在出现。然而，正如全球数据所显示的那样，该制剂在体外对鲍曼不动杆菌仍具有显著的活性。事实上，在意大利对13名传染病专家和11名麻醉师进行的一项调查中，87%的病例是针对ICU患者的治疗，当鲍曼不动杆菌为可疑病原体时，头孢地尔被用作经验性或靶向治疗。

      头孢地尔治疗耐多药鲍曼不动杆菌感染最常用的药物组合是磷霉素(66.7%)，其次是粘菌素(52.4%)和氨苄西林/舒巴坦(42.9%)。GAME CHANGER试验的结果有待进一步评估头孢地尔治疗由革兰氏阴性菌(包括鲍曼杆菌)所致的VAP和BSI的疗效。

3.1.3 多粘菌素

      近20年来，多粘菌素一直处于治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染的前沿。使用的两种多粘菌素是粘菌素(多粘菌素E)和多粘菌素B。使用它们的必要性源于缺乏合适的替代抗生素。然而，在多粘菌素再次出现之前，多粘菌素被用于治疗囊性纤维化患者因非发酵剂引起的感染。虽然肾毒性是使用这些药物的一个相对令人担忧的问题，但这通常是可逆的，不应阻止医生开这些药物的处方。尽管过去报道粘菌素临床使用的大多数研究都是非随机的，但它们的有效性和安全性是毋庸置疑的。我们总结了过去十年中进行的关于粘菌素使用的非随机化研究(表3)和随机比较研究(表4)。从所提供的数据可以明显看出，粘菌素即使作为一种单一疗法仍具有显著的临床有效性和降低死亡率的有利结果。与舒巴坦或替加环素联合使用似乎是有好处的。事实上，在非随机研究中，接受粘菌素单一治疗的患者的死亡率(47.1%，642名患者中的302名)与联合治疗(836名患者中的376名，44.9%)相比相似。在随机研究中，将接受粘菌素单一治疗的患者(44.6%，374名患者中的167名)与接受联合治疗的患者(371名患者中的172名，46.3%)进行比较，死亡率也是相似的。

      粘菌素的非肠外给药也有报道。在大多数研究中，雾化粘菌素主要被用作静脉治疗的辅助药物，很少被用作单一疗法，而没有提供任何显著的好处，尽管数据稀少，而且大多比我们选择评估的时间框架更早。虽然一些患者的潜在缺点是支气管痉挛，但该药物也已以雾化形式用于儿童，对患有和不患有囊性纤维化的患者没有任何重大的安全担忧。鞘内或脑室内粘菌素在神经外科感染的治疗中具有重要作用。

      在多粘菌素中，多粘菌素E(粘菌素)使用频率较高。然而，文献中有关于多粘菌素B使用的数据。多粘菌素B主要在北美、南美和亚洲使用。虽然在各种研究中，多粘菌素B的肾毒性通常低于粘菌素，但最近的一项荟萃分析显示了类似的肾毒性。在过去的十年中，我们发现了大量的研究，指出多粘菌素B作为鲍曼不动杆菌感染治疗的临床和微生物学有效性和安全性。事实上，该药物与粘菌素同样有效，并且在肾毒性方面相对更安全。

3.1.4 四环素类和甘环素类

      替加环素在体外对鲍曼不动杆菌保持显著的活性，并已被用于治疗由鲍曼不动杆菌引起的感染。然而，与所有抗生素一样，替加环素并非对抗菌素耐药机制免疫。此外，关于血液水平的药代动力学表明，所达到的水平不足以治疗鲍曼不动杆菌菌血症。此外，肺中的水平也是如此。因此，建议在临床实践中使用更高剂量(实际上是双倍剂量)并不奇怪。因此，建议使用高剂量的替加环素(负荷剂量为200mg，然后是bid 100mg)，并且确实发现比标准剂量的替加环素更有效。在过去十年中，我们发现了7项回顾性研究(见表5)，比较了替加环素与其它抗生素，其中5项为粘菌素，2项为舒巴坦。总的来说，替加环素是按标准剂量给药的，即最初静脉给药100mg，然后每天两次给药50mg。总的来说，374名接受替加环素治疗的患者中有182人死亡(48.6%)，而比较组的508名患者中有200人死亡(39.3%)。在一项研究中，替加环素组的死亡率较好，在两项研究中较差，在三项研究中没有统计学差异。必须注意的是，其中一项研究只纳入了血液感染的患者，替加环素组的死亡率高出22%。

3.1.5 米诺环素

      关于米诺环素治疗鲍曼不动杆菌感染的数据点相对较少。米诺环素是一种属于四环素类的抗生素，在治疗领域已经使用了60多年。它被用于痤疮，以及由需氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物、细胞内微生物引起的各种感染中，有趣的是，也用于治疗鲍曼不动杆菌。在一项荟萃分析中，米诺环素被报道用于治疗228名患者的鲍曼不动杆菌感染。米诺环素治疗的临床成功率和微生物学成功率分别为72.6%和60.2%。然而，在绝大多数(约92%的患者)中，它是联合方案的一部分，主要与碳青霉烯类或粘菌素联合使用。在过去的十年中，只有少数研究支持使用米诺环素治疗鲍曼不动杆菌感染。对米诺环素的易感性似乎与TeTB基因缺失有关。

3.1.6 甲氧苄啶/磺胺甲恶唑(TMP/SMX)

      只有Raz等人的一项回顾性队列研究纳入了53例接受TMP/SMX治疗CRAB引起的严重感染的患者，与83例接受粘菌素或氨苄西林/舒巴坦治疗的患者相匹配。这些患者存在多种感染：最常见的是肺炎(71.3%)，其次是皮肤和软组织感染、尿路感染和中心导管相关菌血症。在所有患者中，与比较抗生素相比，TMP/SMX的全因30天死亡率较低(24.5%VS38.6%，p = 0.09)，在倾向评分匹配的亚组中(29% vs.55.2%, p = 0.04)。

3.1.7 磷霉素和利福平

      磷霉素和利福平是治疗鲍曼不动杆菌临床效果不理想的抗生素。然而，文献中很少有数据支持它们作为与其他抗菌药物联合治疗方案的一部分。

      Sirijatuphat和Thamlikitkul将94例感染耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染的患者随机分组，分别给予粘菌素单独或粘菌素联合磷霉素治疗7 - 14天。生存分析显示，接受联合治疗和单一治疗的患者之间没有显著差异。然而，在研究治疗结束时，联合治疗组的微生物根除率显著高于单药治疗组，为100%对81.2%。

      Russo等人进行了一项前瞻性研究，包括44例因耐多药鲍曼不动杆菌引起的医院获得性肺炎患者。联合使用福霉素治疗鲍曼不动杆菌。采用以下联合用药:磷霉素+粘菌素11例(25%)，磷霉素+碳青霉烯+替加环素8例(18.2%)，磷霉素+粘菌素+替加环素7例(15.9%)，磷霉素+利福平7例(15.9%)，磷霉素+替加环素6例(13.6%)，磷霉素+碳青霉烯3例(6.8%)，磷霉素+氨基糖苷2例(4.5%)。Cox回归分析显示，含磷霉素方案与30天生存率相关(HR 0.04, CI 95% 0.01 ~ 0.13, p < 0.001)。

      关于利福平，在我们选择的时间段内，我们只发现了一项RCT进行评估，样本量非常小，只有9例由耐粘菌素鲍曼不动杆菌引起的肺炎患者。在这项研究中，患者被随机分配到粘菌素/利福平联合治疗或粘菌素单药治疗。不出所料，这项研究未能显示出临床和微生物结果的任何差异。先前的报道，如DuranteMagnoni等和Aydemir等也质疑在粘菌素中加入利福平的临床意义。

3.2. 新型β -内酰胺酶抑制剂

      目前还没有关于新型β -内酰胺酶抑制剂(阿维巴坦、雷巴坦、法硼巴坦)临床有效性的临床试验。

4. 讨论

      根据评估的研究，对于通常对β-内酰胺类(包括碳青霉烯类)和喹诺酮类药物耐药的MDR/XDR鲍曼不动杆菌，必须采用大剂量舒巴坦(每天6-9g)、粘菌素(静脉注射±雾化)、多粘菌素B或大剂量替加环素(即100mg bid)。

      大剂量舒巴坦最初是在2008年提出的。近十年来的数据(表1)证实了其在临床实践中的有效性。从上述过去十年的研究中可以明显看出，舒巴坦不仅在全球范围内抗菌素耐药性恶化的时代对鲍曼不动杆菌感染保持了显著的临床有效性，而且与比较方案的较低死亡率有关。事实上，接受舒巴坦治疗的患者死亡率比对照组低约20%。杜洛巴坦/舒巴坦的新组合具有较少潜在肾毒性的希望。头孢哌酮/舒巴坦的可用性以及来自许多亚洲国家的数据为舒巴坦在治疗鲍曼不动杆菌感染中的作用提供了可信度。

      目前的分析完全符合IDSA指南和ESCMID指南，它们表明，当分离物对舒巴坦敏感时，应该考虑将其作为治疗鲍曼不动杆菌感染的主要药物，实际上，有趣的是，即使菌株对舒巴坦不敏感。在上述研究中，与多种药物(主要是粘菌素和替加环素)相比，舒巴坦治疗组在治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染方面表现更好或至少相同。

      因此，ESCMID和IDSA指南将舒巴坦视为耐多药/广泛耐药鲍曼不动杆菌分离株的一线选择，在我们看来，这是非常合理的。由于舒巴坦通常以非肠道形式与其他抗菌药物联合使用，如氨苄西林(氨苄西林1克与舒巴坦0.5克、氨苄西林2克与舒巴坦1克)、头孢哌酮(头孢哌酮1克与舒巴坦0.5克、头孢哌酮1克与舒巴坦1克或头孢哌酮2克与舒巴坦1克)或杜洛巴坦，我们需要计算给病人所需的舒巴坦量。

      根据文献资料，多粘菌素E(粘菌素)和多粘菌素B在治疗严重鲍曼不动杆菌感染中仍然发挥着至关重要的作用。事实上，在大多数研究中，与联合治疗方案相比，多粘菌素的效果与单一治疗方案一样好(表3和表4)。虽然文献中的绝大多数研究不支持这些药物的联合治疗方案，但IDSA和欧洲指南都建议支持这种联合治疗方案。事实上，IDSA和欧洲指南指出，最好使用已进行了药敏试验并发现相关的抗菌药物组合。鉴于这些感染的严重程度(患者通常病情危重)、出现耐药性的可能性、靶向抗生素治疗前的高细菌数量(即，在细菌培养和敏感性结果之前)以及粘菌素的次优剂量(有时，处方剂量是应给予剂量的一半)，我们同意使用联合方案是合理和安全的。然而，为了证实或否定联合治疗方案的理论优势，还需要来自高质量随机对照试验的进一步数据。虽然指南中普遍支持多粘菌素B，但根据我们的经验和文献的数据，我们不认为粘菌素在临床疗效方面不如多粘菌素B。我们承认多粘菌素B的肾毒性程度较小，肾毒性是粘菌素治疗的潜在不良事件，但它通常是可逆的，不应阻止临床医生开这种药。粘菌素剂量的调整已在科学协会的共识会议上达成一致，并为基于肌酐清除率测量的调整提供了有用的指导。因此，我们认为粘菌素不应该轻易地从治疗中被淘汰，而应该优先用于尿路感染，而不是多粘菌素B，特别是在米诺环素和多粘菌素B在世界范围内没有肠外形式的情况下。

      关于替加环素，人们必须意识到，标准剂量的替加环素(即100mg负荷剂量iv，然后50mg bid)在血液和呼吸系统中不能达到足够的水平来对抗MDR/XDR鲍曼不耐菌，这在临床实践中转化为与比较物相比更差的临床结果。因此，根据表4中比较研究的结果，我们建议治疗鲍曼不动杆菌感染应避免使用标准剂量的替加环素，只使用高剂量的替加环素。另一方面，大剂量替加环素(200mg负荷剂量，然后100mg bid)与另一种抗碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌的活性药物(即粘菌素或多粘菌素B或大剂量舒巴坦)联合使用是一种有用的抗菌药物。

      一个关键的问题也是头孢地尔洛的使用。欧洲指南建议不要使用头孢地尔作为鲍曼不动杆菌感染的治疗方法，而IDSA指南建议在没有替代药物或对其他抗菌剂不耐受的情况下有条件地使用头孢地尔。IDSA指南建议，如果使用头孢地尔，将作为联合方案的一部分，在获得更有利的数据之前要谨慎行事。他们的建议主要是基于来自Basseti等人的RCT提供的数据，该研究有非常少量(54)鲍曼不动杆菌感染患者不赞成头孢地尔治疗，而APEKS-NP提供的数据显示没有差异。我们完全同意IDSA在这个问题上的指导方针，即需要谨慎。尽管如此，已经有相当数量的试验(尽管是非随机的)支持头孢地洛。事实上，Pascale等人，Falcon等人，Mazzitelli等人，Bavaro等人，Rando等人，Dalfino等人和Russo等人的比较研究包括637名患者，其中306人接受头孢地尔治疗鲍曼不动杆菌感染，获得了良好的临床结果。

      IDSA和ESCMID都建议氨基糖苷类药物作为治疗碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌的一线药物。然而，目前的文献中没有数据支持氨基糖苷类单一疗法治疗严重感染，如VAP和菌血症。因此，不能将它们作为治疗这些严重鲍曼不动杆菌感染的单一疗法。氨基糖苷类药物可作为联合疗法的一部分用于这些类型的感染。

      对于磷霉素和利福平，目前还没有关于它们的使用的令人信服的临床证据，似乎它们在治疗鲍曼不动杆菌感染中的作用仍有待更大规模的试验来阐明。

5.结论

      总之，人们希望有更多的试验，特别是随机试验，来进一步阐明鲍曼不动杆菌感染治疗的持久挑战。虽然通过感染控制措施进行预防是至关重要的，但清楚地了解现有文献对于鲍曼不动杆菌感染的危重患者提供合适的治疗管理是必须的。因此，根据我们的综述，我们必须至少使用以下一种药物，舒巴坦、多粘菌素E或B、替加环素或氨基糖苷类药物来治疗多重耐药(MDR)或广泛耐药(XDR)鲍曼不动杆菌感染。此外，头孢地尔是对抗鲍曼不动杆菌感染的有效补充。

来源：重症时空