一、摘要

      脓毒症是宿主对感染的有害反应，可能导致危及生命的器官功能障碍。脓毒症相关急性肾损伤(SA-AKI)是最常见的器官功能障碍，与发病率和死亡率增加有关。在危重成人患者中，脓毒症约占所有AKI的50%。越来越多的证据揭示了临床危险因素、病理生理学、治疗反应和肾脏恢复因素的关键方面，这些都提高了我们检测、预防和治疗SA-AKI的能力。尽管取得了这些进展，但SA-AKI仍然是一种关键的临床疾病和主要的健康负担，需要进一步的研究来减少SA-AKI的短期和长期后果。我们回顾了目前的治疗标准，并讨论了SA-AKI的病理生理学、诊断、预后预测和管理方面的新进展。

二、介绍

      脓毒症的特征是器官功能障碍，这是对感染反应失调的结果。脓毒性休克的特点是，尽管进行了适当的液体复苏，但仍存在持续的低血压，需要血管活性药物来维持平均动脉压至少65mmHg，血浆乳酸浓度高于2 mmol/L 。

      高达60%的脓毒症患者会发生急性肾损伤(AKI)。尽管脓毒症相关AKI (SA-AKI)的病理生理机制尚不完全清楚，但包括炎症、补体激活、线粒体功能障碍和微循环功能障碍在内的多种机制被认为有助于AKI的进展。与单纯脓毒症相比，AKI的进展具有显著增加的死亡风险。

      在这里，我们讨论了支持我们目前对SA-AKI患者的病理生理学和预后预测的最新证据。此外，根据急性疾病质量倡议(ADQI)小组最近的建议，我们开发了一种实用的成人SA-AKI诊断和治疗流程。

三、简而言之

1. 脓毒症相关的急性肾损伤的病理生理学是复杂的，不完全了解。

2. 生物标志物可以识别AKI高风险患者并预测短期和长期不良后果。

3. 对有AKI高风险的脓毒症患者实施支持性措施(如血流动力学优化和避免/尽量减少肾毒素)可能会预防AKI的发展，但目前尚无治疗脓毒症相关急性肾损伤的特异性治疗方法。

4. 对于出现医学上难治性并发症或持续性AKI的脓毒症患者，应该开始RRT，然而，策略或早期抢先RRT与改善结果无关。

5. 初步数据表明，SA-AKI的选择性亚表型可能对特定的血管活性物质(如AVP, Ang2)有更好的反应，但还需要进一步的证实数据。

四、治疗标准

脓毒症相关性AKI从诊断到治疗(图1)

图1：诊断和治疗流程图

      当怀疑是脓毒症时，应测量乳酸，如果升高(> 2mmol /L)，应重复测量，并在乳酸水平指导下进行复苏。一旦诊断为脓毒症，应根据现行的存活脓毒症指南对患者进行治疗，在使用抗生素之前，应进行血培养。在出现脓毒症所致灌注不足(乳酸水平≥2 mmol/L)或脓毒症休克时，应根据液体反应性动态参数启动并指导晶体液体给药，同时联合使用血管加压药物，保持平均动脉压>65mmHg，降低血清乳酸水平。在脓毒症患者中，推荐的一线血管加压药是去甲肾上腺素，而多巴胺不应在该患者组中使用。

      早期补液对抢救脓毒症患者的大循环和微循环非常重要。指南建议最初使用30ml/Kg的晶体，而不根据患者当前的液体状态调整这个剂量。由于容量过负荷与较差的结局相关，液体复苏应个体化，并以液体反应性为指导。复苏所使用的液体类型引起了很多研究和争论，早期的证据表明，0.9%的生理盐水可能会导致高氯血症，从而导致急性心肌梗死和更糟糕的以患者为中心的结果。然而，最近的研究表明，可以安全地使用生理盐水而不会产生不良反应。鉴于相互矛盾的证据，这个问题仍然是一个有争议的领域，但根据目前的证据，就以患者为中心的结果而言，使用多达4L生理盐水似乎是安全的。

      所有脓毒症患者应该被认为是AKI的高危患者，而某些合并疾病的患者，如慢性肾脏疾病，在这些情况下发生AKI的风险更高。根据肾脏疾病改善全球预后(KDIGO)指南，应使用血肌酐和尿量密切监测肾功能，以便早期检测和分期。然而，KDIGO对AKI的定义有几个局限性。例如，基线血肌酸值是确定升高所必需的，在缺乏直接数据的情况下，没有共识的方法来建立AKI前基线血肌酐。此外，血清肌酐变化经常延迟，特别是在脓毒症中，肌酐产生率可能减少50%，液体复苏可能会稀释肌酐浓度。尽管尿量是AKI定义的组成部分，但尿量是非特异性的，只有在留置尿管的患者中才能准确测量。有趣的是，几项观察性队列研究表明，由血肌酐或尿量诊断的同一阶段的AKI可能具有不同的发病率和死亡率风险。

      早期发现肾脏损害是至关重要的，因为它可以增加成功干预的机会。结合损伤和功能性生物标志物来提高AKI定义的敏感性和特异性可能会有所帮助。例如，第1S阶段(“亚临床AKI”)的定义是，尽管功能生物标志物(血清肌酐和尿量)正常，但应激/损伤生物标志物水平升高。此外，来自早期脓毒性休克(ProCESS)队列协议治疗的数据表明，尽管KDIGO标准定义的AKI功能阶段相同，但生物标志物阳性的AKI与生物标志物阴性的AKI相比，30天生存率较低。

      几种血清生物标志物的浓度与肾小球滤过率(GFR)呈负相关，可能在检测SA-AKI方面具有优势。危重症脓毒症患者胱抑素C和脑啡肽升高早于血清肌酐升高。尿金属蛋白酶组织抑制物-2和胰岛素样生长因子结合蛋白-7(TIMP2•IGFBP7)是两个与细胞周期停滞相关的标记物，在预测危重症脓毒症患者的2期或3期AKI方面有很好的表现(AUC为0.84)。血浆中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白(NGAL)已被证明在脓毒症患者中升高，即使没有肌酐或基于尿量的AKI。以较高的临界值(454ng/mL)检测AKI的特异度为74%，灵敏度为72%。

      床边多普勒超声是一种快速、无创、可重复的评估肾脏灌注的工具，广泛应用于危重患者。在AKI发展过程中，多普勒肾阻力指数(RRI)在血清肌酐变化之前发生变化，RRI已被证明可以预测AKI。然而，已有研究表明，肾多普勒不能区分肾脏恢复的模式，也不能改变急性肾损伤持续性的风险分层。此外，一些生理因素如腹内压和血管顺应性，影响RRI。尿液分析和尿液显微镜检查可能有助于SA-AKI的鉴定。几项观察性研究评估了SA-AKI队列的尿液显微镜评分。与非脓毒性AKI相比，SA-AKI显示更多管型成分和肾小管上皮细胞。一项小型试验表明，尿分析评分高于3分可预测严重AKI，并与肾小管损伤的生物标志物显著相关。

五、SA-AKI高危患者

      对于AKI的高危患者，KDIGO指南建议实施支持措施的治疗bandle。事实上，已有研究表明，在高危手术患者中实施支持措施可以减少AKI的发生。然而，这在脓毒症患者中尚未明确显示。此外，尽管这些措施是常规临床治疗的一部分，但只有少数患者接受了指南推荐的所有措施。已被证明可降低AKI高危患者AKI发生率的bandle可应用于具有AKI高风险的脓毒性患者，如表1所示。它包括避免潜在的肾毒性药物(例如羟乙基淀粉)，密切监测血清肌酐和尿量，避免高血糖，考虑使用放射造影剂的替代品，并进行血流动力学监测，以优化容量状态和血流动力学。

表1内容：

1、尽可能停用所有肾毒性药物：肾毒性药物在20%-30%的患者中导致急性肾损伤。抗菌药物等药物被用于已经具有AKI高危风险的患者(例如脓毒症患者)，因此，通常很难准确地辨别这些药物在AKI的整个过程中起到了什么作用。然而，尽可能地限制暴露，并权衡发生或恶化AKI的风险与不使用该试剂相关的风险，是谨慎的。最近，各种药物在危重病患者中的肾毒性潜力已达成共识。肾毒性管理策略将有助于减少不良药物事件和优化肾脏健康。

2、优化容量状态和灌流压力（图2）：确保足够的灌流压力和避免低血容量或高容量血症是防治AKI的关键因素。此外，考虑到AKI和RRT的需要，液体累积正平衡较高，液体管理应以液体状态和容量反应的重复评估为指导。平衡晶体溶液是液体复苏的首选，比富含氯的溶液和合成胶体更受欢迎。考虑到合成胶体的潜在有害影响，白蛋白的使用已被认为是一种潜在的更可取的替代方案。然而，到目前为止，还没有高质量的研究表明含有白蛋白的方案有显著的益处，因此只能推荐在接受大容量晶体的患者中使用它们。尽管最佳血流动力学指标尚未确定，但平均动脉压高于65mmHg通常被认为足以维持器官的血流灌注。平均动脉压目标高于脓毒症指南中推荐的65mmHg，会降低既往高血压患者的RRT率，但这并不能转化为提高存活率。去甲肾上腺素和加压素仍然是治疗脓毒症休克的一线药物。静脉充血在SA-AKI的发生发展中也起着关键作用。中心静脉压(CVP)升高会增加肾静脉压，从而降低肾血流量和肾小球滤过率。合并感染性休克的ICU患者入院前24小时的中心静脉压较高与在接下来的五天内发生AKI或持续AKI的风险增加有关。

3、考虑功能性血流动力学监测：全面的血流动力学监测是通过前负荷和心输出量测量完成的，因为低心输出量状态和全身氧输送减少与器官功能障碍的发展密切相关。优化每搏输出量和保持心脏指数高于3L /min/m2被认为是预防AKI的最重要措施之一。

4、监测血肌酐和尿量：基于血清肌酐和尿量密切监测肾功能对于建立AKI的早期诊断、严重程度分类和预测预后至关重要。强化尿量监测与AKI检出率增加和第30天死亡率降低相关(风险比0.85;95% ci, 0.770.94;P = .001)，可能是由于改善了液体管理和减少了累积容量过载。

5、避免高血糖：高血糖可引起炎症、细胞凋亡和纤维化，通过渗透性利尿引起氧化应激和容量减少，通常被认为是肾脏疾病的致病因素。严格控制血糖的潜在好处必须与低血糖风险相权衡。2012年KDIGO指南建议在严格的血糖控制和常规血糖控制之间建立一个中间区域，目标是血糖控制在110-149 mg/dl(6.1-8.3 mmol/L)。

6、考虑替代放射对比检查的方法：类似的困境也适用于碘放射造影剂的使用和AKI的后续发展:AKI固有风险增加的危重患者更有可能接受涉及放射造影剂的对比增强诊断程序。然而，如果需要进行影像检查，则不应因为潜在风险而推迟造影剂的使用，这在危重患者中已被证明是低的。然而，几乎所有调查造影剂对AKI发展影响的研究都没有显示造影剂暴露后AKI的风险增加。因此，造影剂诱发AKI的最小风险必须与增强CT的益处进行权衡，特别是在脓毒症患者中。

六、SA-AKI患者

      对于AKI已确诊的患者，应继续采取支持措施。然而，没有证据表明该bandle对AKI的病程有积极影响。

利尿剂

      对AKI高风险患者预防性使用利尿剂已被证明在危重患者中是不成功的。同样，利尿剂也不能减轻急性肾损伤。因此，不推荐使用利尿剂来预防或治疗SA-AKI。然而，它们在调节体液平衡和防止体液超载方面的使用促进了它们在危重疾病中的继续使用，尽管它们无法改善肾脏预后。

碳酸氢盐

      在BICAR-ICU试验的亚组分析中，这是一项多中心、开放标签、对照的3期临床试验，显示静脉注射4.2%碳酸氢钠治疗中重度AKI(类似于第2或3期)危重患者的严重代谢性中毒(类似于第2或3期)降低了主要综合结果(第28天前死于任何原因，第7天至少存在一个器官衰竭)和28天死亡率。然而，对照组中24%的患者接受了碳酸氢钠治疗，这些观察结果可能存在相当大的1型错误。此外，在随机分组时，只有60%的试验人群有脓毒症。因此，这一结果不能完全推到SA-AKI患者。

血压和血管加压药

      尽管脓毒症患者的动脉血压目标尚不清楚，但一项试验表明，将既往高血压患者的平均动脉压定在85mmHg以上可降低血清肌酐升高，减少肾脏替代治疗的需要。血管紧张素2是一种内源性血管收缩剂，优先收缩肾小球出球小动脉，从而增加肾小球滤过率。一项对ATHOS-3试验的回顾性分析显示，接受肾替代治疗(RRT)的血管扩张性休克患者更早被随机分配到血管紧张素2停药组(38% vs15%， p=0.007)， 28天死亡率低于安慰剂(30% vs53%， p=0.012)。事后分析的数据表明，低血管紧张素-2和高肾素水平的患者受益于该药。然而，需要进一步验证这些发现数据

肾脏替代疗法(RRT）

      最近的几项研究调查了危重患者RRT的不同方面，特别是在SA-AKI患者中。

      关于SA-AKI中RRT时间的数据表明，加速RRT启动没有好处。SA-AKI中的一项多中心随机试验因无效而提前停止，早期组死亡率为58%(138/239)，延迟组死亡率为54%(128/238)。然而，延迟组93例(38%)从未接受过RRT。

      关于RRT剂量，证据支持推荐的递送剂量为20-25ml/Kg/h，部分是基于研究表明，高剂量或高容量血液滤过没有好处。

      在SA-AKI的设置中，大型随机对照试验和荟萃分析表明，间歇性和持续性RRT的结果没有差异。然而，与间歇性RRT相比，血流动力学不稳定的患者可能从持续RRT中获益更多。因此，临床医生应该开始他们最熟悉的RRT模式，连续RRT达到20-25ml/kg/h，间歇透析达到3.9 Kt/V/周。

七、病理生理学

     SA-AKI可能是由多种病理生理机制引起的，这些机制与宿主背景易感因素、宿主对组织损伤的承受能力或耐受能力、与脓毒症有关的直接影响以及脓毒症相关治疗的效果相互作用。未来测试治疗干预措施以缓解SA-AKI的试验将需要接受这种复杂性，并可能依赖生物标记物来选择与靶向特定过程相关的患者。

      一种特殊的病理生理机制被证明可以诱导肾小管损伤，因此，AKI被定义为内型。在脓毒症中，不是单一的内型，多种内型可能相互作用并导致损伤，从而诱发SA-AKI。局部炎症、先天免疫激活、线粒体和微血管功能障碍、氧化应激、缺氧、肾素-血管紧张素-醛固酮轴功能障碍、补体激活和代谢重编程等机制都被文献支持为解释SA-AKI基础的显著内型候选。接下来将讨论支持这些机制卓越的证据。

      局部先天免疫激活、炎症和补体激活。早期的损伤和病原体相关分子模式(DAMP和PAMP)与宿主的模式识别受体(PRRs)相互作用，诱导免疫和补体途径的激活，导致全身和局部肾脏炎症反应。DAMPS和PAMP可以通过肾小球过滤并与肾小管上皮细胞Toll样受体(即TLR4)结合。在肾小管系统中，TLR4参与触发氧化应激爆发。PAMP和DAMP也可以与PRR结合并促进局部炎症。

      微血管功能障碍、氧化应激、炎症反应放大、肾内分流和组织缺氧。已知脓毒症可导致广泛的全身性微血管功能障碍，表现为持续血流的毛细血管比例减少，间歇性或无血流的毛细血管比例增加，血流分布的不均一性增加。这也发生在肾血流改变和肌酐升高之前的肾小管周围微血管水平。在一种动物脓毒症模型中，氧化应激以反应氧和氮物种的产生增加为代表，发生在间歇性或停滞性的肾小管周围毛细血管附近的肾小管上皮细胞中，这表明这两种损伤机制之间存在联系。肾小管周围血流迟缓也可以通过增加邻近上皮细胞暴露于通过肾小管周围毛细血管的激活的、细胞因子溢出的白细胞的时间来放大炎症反应。这种炎症放大可能解释了毛细血管功能障碍和肾小管上皮细胞氧化应激之间的联系。微血管功能障碍的一个更直接的后果可能是肾内分流，导致组织缺氧区的进展，导致肾小管损伤。

      RAAS功能障碍。肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节血管张力、液体和电解质平衡以及肾小球滤过率。在重症患者中，肾素水平升高与较差的存活率、主要的肾脏不良事件(MAKE)和需要肾脏替代治疗有关。此外，肾素水平升高通常见于顽固性血管扩张性休克患者。值得注意的是，炎症反应可导致血管紧张素转换酶功能障碍，导致血管紧张素转换酶II缺陷。

      线粒体功能障碍。近端肾小管上皮细胞有一项艰巨而耗能的任务，那就是重新吸收肾小球每天过滤的液体中所含钠的70%~170%。不出所料，Henle环的近端小管和粗大的升支在线粒体密度上仅次于心脏。因此，线粒体的健康对肾小管和肾功能至关重要。脓毒症通过氧化损伤、TLR4介导的炎症和电子传递链抑制来诱导线粒体损伤。它的特征是线粒体质量减少、嵴破裂和不同的线粒体肿胀。此外，脓毒症还损害线粒体质量控制机制，如分裂、融合和有丝分裂，这些机制对于保护和挽救功能失调的线粒体至关重要。

八、结果预测

      如上所述，AKI生物标记物已被用于改善易患或已患SA-AKI患者的早期风险分层。此外，一些研究表明，在脓毒症的临床病程早期测量血液和尿液生物标记物可以预测以患者为导向的结果，如AKI进展、是否需要进行RRT或死亡率。

      在FROG-ICU和ADRENOSS研究的2500多名脓毒症和感染性休克患者的样本中， Dupret和他的同事们表明，在血清肌酐和尿量没有变化的情况下，在ICU到达时前脑啡肽水平升高(>80pmol/L)与住院死亡风险增加有关。虽然在没有传统AKI标记物变化的情况下，这种升高的生物标记物只存在于6%-7%的人群中，但在调整了年龄、性别、合并症、ICU诊断、肌酐和利尿后，前脑啡肽与死亡率之间的关联仍然存在。

      在ProCESS试验(脓毒症的早期目标导向治疗随机对照研究)的一项计划子研究中，在用液体和血管加压剂复苏的前6小时后，TIMP2•IGFBP7水平持续升高(>0.3 [ng/ml]2/1000)的患者，其发展为严重AKI(2/3期)、接受透析和死亡的复合终点的风险更高。此外，无论复苏前生物标志物状态如何，复苏后生物标志物升高的患者的综合终点发生率相似。同样，TIMP2•IGFBP7水平升高与基于血清肌酐和尿量的AKI状态无关的综合终点发生率增加相关。

      虽然这些研究表明，单一生物标志物可用于在临床过程的早期对脓毒症患者进行风险分层，但越来越多的研究人员正在使用多种生物标志物和先进的学习技术(如机器学习)来识别有SA-AKI风险的患者和不良患者结局。在最近的一项研究中，使用两个大型回顾性临床队列验证了四种独特的脓毒症表型。这四种表型与脓毒症的不同方面(AKI、炎症、凝血障碍和内皮功能障碍)以及它们的临床特征(患者人口统计、基线合并症和治疗性暴露--例如，是否需要血管活性药物)有其独特的细胞因子/生物标记物特征。其他人已经将类似的方法应用于大型数据集，以识别有AKI和死亡风险的脓毒症患者。虽然这些表型在文献中越来越普遍，但它们的临床实用性将在很大程度上取决于证明它们可以被早期和有效地识别(即，使用生物标记物)，它们与潜在的病理生理过程相关联，该过程可以是有针对性的或者与特定治疗干预的临床相关反应有关。

九、结论

      SA-AKI的病理生理机制非常复杂，至今仍未完全了解。目前，还没有专门的治疗方法来预防或治疗这种复杂的综合征。脓毒症相关急性肾损伤(SA-AKI)的管理包括早期识别和治疗潜在感染、液体复苏、正性肌力或血管加压剂、利尿剂和可能的肾脏替代治疗(RRT)。预防是关键，包括早期识别和治疗脓毒症，避免肾毒性药物，以及适当的药物剂量。

来源：重症时空