案例介绍

Jamie Aron 医生（急诊科）：一名 27 岁的男子因腿部无力而在这家医院接受治疗。平时患者一直处于健康状态，直到本次就诊前 3 天，当时大腿出现肌痛。他最初将疼痛归因于建筑工作时体力活动的增加。当他在当前早上醒来时，他无法抬起双腿在床上移动或站立。他的手臂也有无力感，但不如腿部无力那么明显。他让家人带他到这家医院的急诊科进行治疗。在急诊科，患者报告持续虚弱。他没有外伤、背痛史。感觉没有任何变化。他没有其他相关病史，也没有服用处方药。在本次症状之前 5 个月，他从萨尔瓦多搬到了波士顿。到达波士顿后，患者开始越来越难以入睡和保持睡眠，他将其归因于压力。他有稀便，但食欲正常，饮食正常，没有腹痛、恶心或呕吐；他估计自从搬到波士顿以来体重减轻了大约 5 公斤。此外，他报告说，在这次症状之前的几个月里，他的双手一直在颤抖，他也将其归因于压力。在当前症状的四天前，他开始服用一种草药补充剂（以 Nervitran 品牌出售），旨在减轻压力。他没有已知的过敏症。他偶尔喝酒，从不吸烟，也不使用违禁药物。无高血压或肝病家族史；经检查，患者颞部体温36.2℃，血压144/79mmHg，脉搏96次/分钟，呼吸频率18次/分钟，呼吸环境空气时氧饱和度99%。体重指数21.6。双眼均出现结膜充血。双肩外展以及肘部、手腕和手指屈曲和伸展时的肌肉力量为 4/5。膝关节屈曲和伸展时的肌肉力量为 5/5，髋关节屈曲、踝关节背屈和跖屈时的肌肉力量为 3/5。轻触和温度感觉正常。髌骨反射为3+。双手有低幅度、高频的细颤，左手较右手更为明显。全血细胞计数正常，凝血测试结果也正常。血液毒理学筛查显示水杨酸盐、对乙酰氨基酚、乙醇和三环类抗抑郁药物呈阴性。血液天冬氨酸转氨酶水平为每升56 U，丙氨酸转氨酶水平为每升65 U，碱性磷酸酶水平为每升137 U，总胆红素水平 1.3 毫克每分升，钾水平 1.8 毫摩尔每升，肌酸激酶水平382 U/L，醛缩酶水平9.9 U/L；其他实验室测试结果显示在表格1。未进行尿液分析。心电图显示窦性心动过速、不完全性右束支传导阻滞以及非特异性 ST 段和 T 波异常。口服氯化钾，剂量为 60 meq。三小时后，血钾浓度为4.2毫摩尔/升，患者四肢无力症状减轻。

鉴别诊断

Andrew S. Allegretti 医生：这名 27 岁的先前健康的男性出现了 3 天肌痛病史和持续数小时的近端肌无力，并被发现患有严重低钾血症。近端肌无力的鉴别诊断很广泛。严重低钾血症的存在加上补充钾后症状减轻表明低钾血症是该患者肌肉无力的最可能原因。因此，我将把鉴别诊断的重点放在低钾血症的可能原因上，同时注意最可能的诊断还需要考虑患者的体重减轻、腹泻、震颤和失眠等更亚急性症状。

血钾

钾是体内含量最丰富的阳离子，体内总量接近3500毫摩尔。由于钠钾泵 (Na + /K + –ATPase)的作用，体内钾含量的 98% 存在于细胞内液中，该泵主动将钾转运穿过细胞膜，仅留下约 60 mmol 的可用钾在细胞外空间。典型的西方饮食每天含有大约 100 mmol 的钾。为了处理这种负荷而不导致餐后血钾水平出现危险的升高，身体必须快速有效地调节细胞外钾的水平。这是通过 Na /K -ATP的细胞内转移而发生的由儿茶酚胺和胰岛素刺激。从长远来看，摄入的钾大约有 90% 通过远端肾单位从尿液中排出，其余的则通过粪便和皮肤排出。该患者报告饮食正常，但我们不知道他是否食用典型的西方饮食。无论如何，仅因膳食摄入不足而导致患者出现低钾血症的情况并不常见，因为钾的尿排泄量可减少至每天 20 mmol。因此，该病例的下一步应重点确定该患者低钾血症的原因是否与肾丢失、非肾丢失或细胞内移位有关。尿钾排泄量的定量通常是低钾血症诊断测试的第一步（图 1）。与使用经管钾梯度法相比，优选使用 24 小时尿液采集或点尿样本。每天至少 20 mmol 的尿钾排泄（或点尿样本中≥15 mmol 每升）提示肾钾消耗。相反，每天排泄量少于 20 mmol（或点尿样本中每升<15 mmol）表明低钾血症是由于非肾丢失或跨细胞转移所致。重要的是要注意定量尿钾测试的局限性。首先，利尿剂的使用会影响尿钾的评估。其次，肾钾排泄取决于钠向远端肾单位的输送，以便钠可以被重吸收以换取钾。对于远端肾单位钠输送受损的患者（例如，严重血管内容量不足），尿钠水平低使得尿钾水平的解释不太有用。用尿肌酐使点尿样本中的钾水平正常化有助于抵消高尿量的影响。在这种情况下，没有提供量化尿钾排泄的信息，因此我接下来将考虑肾钾丢失、非肾钾丢失和细胞内转移。

低钾血症原因

肾钾丢失

肾钾消耗的原因可以根据患者的血压进一步确定。与正常血压或低血压相关的肾钾消耗的最常见原因是使用利尿剂。呕吐或鼻胃管排出物除了胃酸流失外，还可因容量收缩导致继发性醛固酮增多症而导致低钾血症。这一过程导致代谢性碱中毒，并增加碳酸氢盐向远端肾单位的输送，随后肾脏将碳酸氢盐和钾一起排泄。

吉特曼综合征或巴特综合征等遗传性疾病类似于利尿作用，患者通常在儿童期或成年早期出现低钾血症。在正常或低血压的情况下，低钾血症可由其他形式的遗传性或获得性肾小管酸中毒（即乙酰唑胺或两性霉素暴露）和低镁血症引起，从而导致ROMK通道激活和钾流出。由于该患者患有高血压，因此这些诊断不太可能。高血压情况下的肾钾消耗通常由盐皮质激素受体介导。原发性醛固酮增多症（以低肾素、高醛固酮状态为特征）和继发性醛固酮增多症（以高肾素、高醛固酮状态为特征）均可通过醛固酮激活盐皮质激素受体而导致高血压和肾钾消耗。原发性醛固酮增多症可由肾上腺增生、肾上腺腺瘤或肾上腺癌引起。继发性醛固酮增多症可由肾素分泌肿瘤或肾动脉狭窄引起。然而，原发性醛固酮增多症和继发性醛固酮增多症都无法解释该患者的腹泻、震颤和失眠。盐皮质激素受体也可以被皮质醇激活，皮质醇对这些受体有很强的亲和力，但通常会被激素 β-羟基类固醇脱氢酶 (11β-HSD2) 灭活。在醛固酮反应性上皮细胞中，抑制 β-HSD2 会导致细胞内皮质醇水平升高（因为该酶存在于细胞内）并激活盐皮质激素受体。β-HSD2 的其他抑制剂包括药物（例如三唑类抗真菌药物伊曲康唑和泊沙康唑）和食物中的某些物质（例如甘草次酸）。8然而，据了解该患者服用了这些药物或食用了此类食物β-HSD2 的作用在库欣综合征或分泌促肌肽的肿瘤患者中可能会被压倒。鉴于该患者患有高血压和近端肌肉无力，如果他的尿钾水平不适当升高，则更可能解释为库欣综合征；然而，库欣综合征的标志性表现，如面部过多、锁骨上脂肪垫和腹部皮纹，在体检时并未出现。此外，一些遗传性疾病与明显的盐皮质激素过多有关，包括 β-HSD2 缺乏、利德尔综合征、先天性肾上腺增生和糖皮质激素可治愈的醛固酮增多症。尽管该患者患有高血压，但没有已知的高血压家族史，这些情况都不能解释体重减轻、腹泻、震颤和失眠。

非肾性钾丢失

由于钾通过皮肤流失，过度受热和劳累也会导致低钾血症，尽管该患者没有报告这些情况。他报告说，他患有腹泻，这会导致胃肠道钾流失，以及由于粪便中碳酸氢盐流失而导致非阴离子间隙代谢性酸中毒。不过，腹泻的发生并不能解释震颤或失眠，所以我会考虑其他导致低钾血症的原因。

细胞内转移

患有肾性和非肾性钾丢失的人会出现全身钾缺乏。血液钾含量下降约 1 毫摩尔每升，可导致全身钾储存量减少 100 毫摩尔每升以上。相反，与细胞内移位相关的低钾血症患者的全身钾水平正常，少量钾治疗将使血钾水平正常化。在该患者中，仅使用 60 meq 氯化钾治疗即可使血钾水平正常化，这表明他的低钾血症是由细胞内钾转移引起的。然而，在这种情况下，应在最初恢复正常后的数小时和数天内监测血钾水平，以响应钾补充。如果该患者的全身钾储存量较低，那么随着时间的推移，随着施用的钾重新分配到细胞内池中，血钾水平可能会在最初升高后下降。此外，六分之一的低钾血症患者在补钾期间会出现短暂的高钾血症。

是什么导致了这个病人细胞内钾离子的移动?他没有体温过低，也没有使用任何与细胞内钾转移相关的药物，例如胰岛素、茶碱或β-肾上腺素能药物（包括含有伪麻黄碱或麻黄碱的减充血剂）。患者病史中没有任何迹象表明再喂养综合征或白血病危象，这两种情况都会因造血增加而导致细胞内钾的转移。11,12此外，这些细胞内钾转移的原因都与轻度低钾血症有关。正如该患者所见，导致更严重和有症状的低钾血症的细胞内变化更可能是由家族性低钾性周期性麻痹或甲状腺毒性周期性麻痹（TPP）引起的（表2）。

甲状腺毒性周期性麻痹VS家族性低钾性周期性麻痹

家族性低钾性周期性麻痹是一种常染色体显性遗传性疾病，由骨骼肌钙、钠或钾通道突变引起。该病最常见于 20 岁以下且有该病家族史的亚裔患者。TPP 是一种后天性疾病，导致 Na + /K + –ATP 酶敏感性增加。它主要发生在 20 至 50 岁之间的亚洲血统男性中，尽管拉丁美洲血统的患者中也有 TPP 的描述。13,14 此外，TPP 通常会引起相关的低镁血症和低磷血症，但在该患者中未检测到这些情况。 最近的一项全基因组关联研究在 2000 多名中国格雷夫斯病患者（其中 537 人患有 TPP）中发现多个 TPP 易感位点，这一发现表明 TPP 是格雷夫斯病的一种分子亚型。骨骼肌特异性钾通道 Kir2.6 的功能丧失或显性失活突变可能会导致 TPP，并且已在正常钾性周期性麻痹患者中描述了编码基因中的功能获得性启动子变异。全基因组关联研究也一致表明KCNJ2基因存在变异编码相关的骨骼肌钾通道 Kir2.1，它与 TPP 易感性相关。值得注意的是，TPP 患者骨骼肌中由 Kir 通道（主要是 Kir2.1 和 Kir2.2 四聚体）介导的外向、内向整流钾电流减少。TPP 和家族性低钾性周期性麻痹患者的临床表现包括间歇性且经常进行性的近端肌肉无力，甚至在严重低钾血症的情况下出现瘫痪。发作通常发生在高碳水化合物摄入后（导致内源性胰岛素释放，通过 Na + /K + –ATP 酶进一步将钾推入细胞）；剧烈运动（体力活动过程中骨骼肌释放后钾反弹回细胞）；或者像本例一样，在早上醒来时。尽管该患者的一位姨妈患有非特异性肌无力发作，但如果有真正的周期性麻痹家族史，我预计会有更多重复发作的病史。此外，该患者的年龄更符合 TPP，而不是家族性低钾性周期性麻痹。值得注意的是，他的体重减轻、心动过速、高血压、结膜充血和震颤提示甲状腺功能亢进，这有利于 TPP 的诊断。此外，与家族性低钾性周期性麻痹患者相比，TPP 患者心电图异常更常见，这可能是由于甲状腺毒症对心脏的影响。在该病例中，心电图显示没有 U 波（跟随 T 波的小偏转），但有右束支传导阻滞的证据。尽管家族性低钾性周期性麻痹患者和 TPP 患者的临床发作相似，但区分这两种诊断对于治疗和预后很重要。TPP可以通过纠正甲状腺功能亢进而得到功能性治愈，而家族性低钾性周期性麻痹尽管避免了触发因素，但通常会导致进行性肌无力。

其他诊断

该患者患有混合性呼吸性酸中毒和非阴离子间隙代谢性酸中毒，这不能用 TPP 的诊断来解释。他的非阴离子间隙代谢性酸中毒可能与腹泻有关，腹泻导致胃肠道碳酸氢盐损失增加。呼吸性酸中毒可能是低钾血症下呼吸肌无力引起的。或者，物质的镇静作用可能导致呼吸性酸中毒。该患者正在服用一种草药补充剂配方(Nervitran)，其中含有缬草、西番莲和啤酒花，该配方在拉丁美洲上市，用于治疗压力、焦虑和失眠。我找不到任何已发表的病例报告将该产品与低钾血症联系起来，但这些成分中的每一种都被认为具有镇静作用，TPP 无法解释其他几种实验室异常，包括醛缩酶水平轻度升高以及天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平升高。也许这些发现是由于肌肉细胞死亡程度较低或酒精或补充剂摄入的肝毒性作用所致。总体而言，这名 27 岁男性的亚急性症状提示甲状腺功能亢进症和症状性低钾血症，这些症状发生在体力消耗后并对适度补充钾有反应，这与 TPP 的诊断最为一致。我将通过甲状腺功能测试来确认诊断。鉴于 TPP 和格雷夫斯病之间的关联，我还将测试是否存在激活促甲状腺素受体自身抗体。

安德鲁·S·阿莱格雷蒂 (Andrew S. Allegretti) 医生的诊断

甲状腺毒性周期性麻痹。

初步诊断

Peter M. Sadow 博士：促甲状腺素水平被完全抑制（<0.1 μIU 每毫升；参考范围，0.4 至 5.00）。根据促甲状腺素结果，采集血样以测量甲状腺功能。测试显示，游离甲状腺素（游离 T4）水平显著升高，达到 6.7 纳克/分升（参考范围，0.9 至 1.8），总三碘甲状腺原氨酸（T3）水平显著升高，达到 525 纳克/分升（参考范围，60 至 181）。血液样本被送往中央参考实验室进行评估。促甲状腺免疫球蛋白检测指数为4.6（参考值≤1.5），促甲状腺素结合抑制性免疫球蛋白水平为26 IU/L（参考范围0.00至1.75），该值对格雷夫斯病的特异性为99%。

治疗探讨

尼古拉斯·斯塔萨托斯博士： 由于 TPP 患者的低钾血症与细胞内钾的转移有关，因此存在过度校正的风险，可能导致致命的高钾血症。因此，建议前 24 小时内钾补充量限制在不超过约 90 meq 或每小时少于 10 meq。该患者在前 24 小时内总共接受了 110 毫克当量的氯化钾，血钾峰值水平为 5.2 毫摩尔/升，随后恢复正常。甲状腺激素直接增加Na + /K + -ATP酶的活性，但它也通过增加其转录在基因水平上刺激它。甲状腺功能亢进症时肾上腺素能活性增加，也会刺激 Na + /K + –ATP 酶。最初，我们建议患者消除诱发因素，包括富含碳水化合物的食物（可能导致高胰岛素血症）、儿茶酚胺激增和酒精摄入。最终，TPP 患者的低钾血症可通过甲状腺功能亢进的纠正而迅速逆转。该患者接受了甲硫咪唑和普萘洛尔治疗。一些专家建议预先使用普萘洛尔来纠正与 TPP 相关的低钾血症。26在开始治疗后 24 小时内，他的低钾血症和临床症状得到缓解。获得影像学研究。

Cynthia L. Czawlytko 医生：甲状腺灰度超声成像显示腺体弥漫性增大，回声纹理不均匀（图 2）。彩色多普勒成像显示血管血流弥漫性增加。影像学检查结果与格雷夫斯病的临床诊断相符。

Stathatos 医生：患者出院后受到密切随访。出院后3周内血液游离T4和总T3水平下降并接近或在正常范围内。在此期间，他的钾水平保持在正常范围内，数值在每升 3.5 至 5.0 mmol 之间。考虑到危及生命的低钾血症复发的风险，患者选择进行甲状腺全切除术作为永久解决方案，初次就诊后 39 天接受手术。

病理

Sadow医生：切除甲状腺重52克（正常范围上限25克），右叶比左叶稍大。总体外观双侧一致，具有模糊的轮状外观，颜色从红色到棕褐色到粉红色不等。显微镜评估显示分散的淋巴聚集体，具有组织学结节状生长模式和乳头状增生性投射到胶体中（图3）。考虑到空卵泡和正常大卵泡的混合物，具有清除的胶体以及外周大卵泡和压缩的微卵泡混合模式的区域可诊断部分治疗格雷夫斯病。

病理诊断

弥漫性结节性滤泡增生，伴有乳头状结构，与部分治疗的格雷夫斯病一致。

其他治疗

Stathatos 博士：手术后，开始使用左旋甲状腺素替代治疗。此后，患者一直没有出现症状，并恢复了所有日常活动。在他最后一次随访时，促甲状腺素和游离 T4 的血液水平正常。

最终诊断

与格雷夫斯病相关的甲状腺毒性周期性麻痹

N Engl J Med 2024;390:1514-22.DOI: 10.1056/NEJM

来源：重症沙龙