目的

本研究的目的是确定危重疾病期间炎症标志物和内源性抗凝活性与谵妄和昏迷之间的关联。

方法

在这项前瞻性队列研究中，我们招募了在 5 个中心的内科或外科重症监护病房 (ICU) 接受治疗的呼吸衰竭和/或休克成人。在 ICU 中每天两次，此后每天使用里士满激越镇静量表 (RASS) 和重症监护病房混乱评估方法 (CAM-ICU) 评估精神状态。我们在研究第 1、3 和 5 天收集了血液样本，测量 C 反应蛋白 (CRP)、干扰素 γ (IFN-γ)、白细胞介素 (IL)-1 β (IL-1β)、IL-6、使用经过验证的方案检测 IL-8、IL-10、IL-12、基质金属蛋白酶 9 (MMP-9)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、肿瘤坏死因子受体 1 (TNFR1) 和蛋白 C。我们使用多项逻辑回归来分析生物标志物与第二天谵妄或昏迷与正常精神状态的几率之间的关联，

结果

在 991 名中位年龄（四分位距，IQR）为 62 [53–72] 岁且入组 SOFA 为 9 [7–11] 的参与者中，IL-6 浓度较高（比值比 [OR] [95% CI]： 1.8 [1.4–2.3])、IL-8 (1.3 [1.1–1.5])、IL-10 (1.5 [1.2–1.8])、TNF-α (1.2 [1.0–1.4]) 和 TNFR1 (1.3 [1.1]) –1.6]）和较低浓度的蛋白 C（0.7 [0.6–0.8]））与第二天的谵妄有关。较高浓度的 CRP (1.4 [1.1–1.7])、IFN-γ (1.3 [1.1–1.5])、IL-6 (2.3 [1.8–3.0])、IL-8 (1.8 [1.4–2.3]) 和IL-10 (1.5 [1.2–2.0]) 和较低浓度的蛋白 C (0.6 [0.5–0.8]) 与第二天的昏迷相关。IL-1β、IL-12 和 MMP-9 与精神状态无关。

结论

炎症标志物和可能的内源性抗凝活性与危重疾病期间的谵妄和昏迷有关。

核心信息

在这项前瞻性队列研究中，近 1000 名患有内科和外科危重疾病的患者的炎症标记物（即 IL-6、IL-8 和 IL-10）水平较高，内源性抗凝活性（即蛋白 C）水平较低在标记物测量后的第二天显示出与谵妄和昏迷以及无谵妄/昏迷天数关联性一致。

介绍

谵妄是一种急性神经精神综合征，其特征是注意力不集中、思维混乱、意识水平改变和病程波动，影响着多达一半的危重患者，该人群中谵妄的持续时间预示着更高的死亡率和死亡率。 ，在幸存者中，认知障碍和日常生活活动障碍 。尽管谵妄普遍存在且长期结果不佳，但其潜在的生物学机制仍不清楚。

急性炎症和内源性抗凝活性降低会促进脓毒症、急性呼吸窘迫综合征 ( ARDS ) 和手术等危重疾病综合征期间的器官功能障碍，并且假设这些相互关联的机制会导致谵妄 。事实上，炎症标志物水平升高和内源性抗凝活性标志物水平低与危重疾病期间的谵妄和昏迷（谵妄的危险因素）有关。然而，这些研究受到样本量小、标记数量有限和关联不一致的限制。此外，这些研究没有考虑谵妄和昏迷的其他潜在危险因素，使先前的研究结果存在偏差。因此，危重疾病期间谵妄和昏迷的这些潜在机制需要进一步研究。

因此，我们在一项针对患有危重疾病的成人的多中心前瞻性队列研究中，研究了炎症标志物和内源性抗凝活性与谵妄和昏迷之间的关联。我们假设，危重疾病期间较高浓度的炎症标志物和较低浓度的内源性抗凝活性标志物与谵妄和昏迷有关。

讨论

这项大型、多中心、前瞻性队列研究表明，急性全身炎症标志物和内源性抗凝活性与危重疾病期间的谵妄和昏迷独立相关。调整潜在的混杂因素后，在标记物测量后的第二天，IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 和 TNFR1 浓度较高以及蛋白 C 浓度较低与谵妄相关。同样，较高浓度的 CRP、IFN-γ、IL-6、IL-8 和 IL-10 以及较低浓度的蛋白 C 与第二天的昏迷相关。与次日谵妄和昏迷相关的四种标志物（即 IL-6、IL-8、IL-10 和蛋白 C）也与下周内没有谵妄或昏迷的存活天数相关标记测量。

我们的研究结果建立在先前研究的基础上，支持以下假设：急性全身炎症在危重病患者谵妄的发病机制中很重要。炎症和谵妄之间的潜在关联途径已在别处详细综述。然而，对这些途径的理解很大程度上源自动物模型或对接触菌血症或脂多糖的健康志愿者的研究，这些志愿者出现了疾病行为（即嗜睡、发烧和食欲减退），这可能类似于谵妄的某些特征。因此，未来需要在动物模型和人体研究中开展机制工作，评估炎症和抗凝的全身标志物对神经炎症、血脑屏障完整性、内皮功能、神经元损伤和神经传递相关途径的影响，以更好地了解潜在的因果途径危重疾病期间的谵妄。本研究是迄今为止最大规模的炎症和谵妄研究，也是第一个表明相关关联独立于许多潜在混杂因素的研究，旨在集中待研究的特定标记物范围。

先前的研究已经探讨了重症患者炎症标志物与谵妄之间的关联。在这些研究中，有六项研究探讨了这种与危重患者中常见的潜在混杂因素的调整之间的关联。荷兰队列发现，IL-8 与炎症（即脓毒症）危重疾病患者的谵妄相关，而 IL-10 与非炎症（即非脓毒症）危重疾病患者的谵妄相关。巴西队列报告了混合 ICU 患者中 TNFR1 和 TNFR2 与谵妄之间的关联。同样，我们在一组机械通气患者中报告了 TNFR1 与谵妄之间的关联。在第二项研究中，我们发现 CRP 水平较高与无谵妄/昏迷天数减少的趋势相关。一项中国研究发现 ICU 入院时的 CRP 与谵妄的发生有关。最后，Khan 及其同事在研究入组时测量了谵妄患者的 IL-6、IL-8、IL-10 和 TNF-α，并报告说，生物标志物水平最高四分位数的患者无谵妄/昏迷天数最少、谵妄持续时间最长和谵妄严重程度最高。

这些研究与当前研究之间的差异可以解释这些不同的结果。首先，之前的每项研究都招募了不到 321 名参与者，而我们研究了近 1000 名参与者。因此，我们的研究具有更大的统计功效，从而减少了假阴性结果（即 II 类错误）的可能性。其次，我们更大的样本量允许在我们的统计模型中调整更多数量的协变量，从而减少混杂因素并提高我们估计的精度。第三，我们测量了多达三次标记物，并分析了一周后的心理状态结果。因为炎症标志物水平可能会随着时间的推移而变化，我们更全面的生物标志物测量方法可以解释与之前在一个时间点测量标志物的研究的差异。第四，在我们的模型中，我们允许精神状态每天在正常、谵妄和昏迷之间转换，并根据与死亡和出院相关的潜在混杂因素考虑这些精神状态，这代表了统计技术的进步。第五，先前研究中的标记各不相同，并且在某些情况下是在同一回归模型中进行分析的。我们调整了基线和临床协变量，但没有调整其他标志物的浓度。因为特定炎症标志物的影响是复杂的、相互关联的且具有环境特异性，未来的研究需要确定特定标记物（或一组标记物）在谵妄发展中的预测有效性，同时也考虑临床协变量。

低浓度的蛋白 C 与较高的谵妄几率相关，这证实了我们之前在较小队列中的研究结果。蛋白 C 以其抗凝特性而闻名，对内皮细胞和神经元发挥抗炎和细胞保护作用，可能与许多假设导致谵妄的途径相互作用。尽管重组人活化蛋白 C ( rhAPC ) 的研究表明对脓毒症患者的死亡率没有益处，但rhAPC 对谵妄的影响仍不清楚 。鉴于活化蛋白 C 在其他形式的神经损伤（例如中风和创伤性脑损伤）小鼠模型中的神经保护和神经源性作用，应在未来的临床前和临床研究中研究活化蛋白C对谵妄的作用。

之前的两项研究检查了炎症和昏迷的标志物，Skrobik 及其同事报告说，昏迷患者的 IL-6 水平低于谵妄患者，但与精神状态正常的患者没有差异。IL-8 水平不随精神状态而变化。这些未经调整的发现表明谵妄和昏迷可能存在不同的机制。另一方面，Khan 等人报道，在 321 名患者队列中，较高水平的 IL-6、TNF-α 和 CRP 与昏迷天数相关，而 IL-8 和 IL-10 则不然。其中有在入学时出现谵妄的人。在我们的队列中，我们调整了危重患者中常见的潜在混杂因素，包括患有或不患有谵妄或昏迷的参与者，并发现与相关的相同标记物（IL-6、IL-8、IL-10 和 CRP）谵妄也与昏迷相关，这表明炎症和凝血是这两种综合征的基础途径。这些数据表明，针对危重疾病期间这些途径的研究还应该检查谵妄和昏迷的结果。

尽管当前的调查具有优势，但我们的研究结果应在一些局限性的背景下加以考虑。我们仅在研究入组的前 5 天收集标记物，因此无法评论炎症的持续或消退与紊乱的内源性抗凝之间的关联或这些生物标记物与谵妄和/或昏迷的动力学。事实上，第 5 天后缺乏标记物数据可能解释了我们之前的分析发现炎症或凝血标记物与长期认知结果之间没有关联。其次，我们测量了 11 个标记，但没有检查详尽的标记列表。我们研究的标记物可能并不代表全身炎症和内源性抗凝影响大脑导致谵妄和昏迷的所有直接和间接途径。第三，我们评估了个体标记与谵妄和昏迷之间的关系。由于这些标记在更大的生物通路中发挥作用，未来的研究应该探索这些标记的下游信号通路，并确定涉及多个标记和转换的特定模式（或谱）是否与谵妄和昏迷相关，以帮助进一步理解谵妄和昏迷的机制。昏迷。第四，许多患者在研究入组时处于神志不清或昏迷状态，这反映了该队列中疾病的严重程度。因此，我们无法测试炎症标志物与谵妄和昏迷事件之间的关联。尽管如此，我们的研究结果表明，标记物浓度与随后几天的急性脑功能障碍有关，考虑到谵妄持续时间的预后影响，这是一个重要的发现。 第五，我们没有收集可能影响内源性抗凝活性的药物（例如肝素、低分子量肝素 [LMWH]）的使用数据，并且可能会混淆蛋白 C 浓度和精神状态之间的关联。这些药物会阻止蛋白 C 的激活，导致活性降低。然而，两项研究发现肝素和 LMWH 与较低的谵妄风险相关，这种关系如果在我们的研究中存在，将使我们的研究结果偏向无效 。因此，如果不调整抗凝药物，我们的模型可能是保守的。未来关于危重病中内源性抗凝活性对精神状态影响的研究应考虑这些药物的使用并测量这些药物的血浆活性，以增进对内源性抗凝与精神状态之间关系的理解。最后，与所有观察性研究一样，我们不能排除无法测量混杂因素可能性。

总之，我们发现 IL-6、IL-8、IL-10 和蛋白 C 与标记物测量后第二天的谵妄和昏迷以及下周无谵妄/昏迷的天数之间存在一致的关联。这些数据支持这样的假设：全身炎症和可能的凝血障碍在危重疾病期间谵妄和昏迷的病理生理学中发挥作用。

Intensive Care Med https://doi.org/10.1007/s00134-024-07388-6

来源：重症沙龙