文献阅读 | 急性呼吸窘迫综合征俯卧位通气治疗：临床疗效的已知与未知
2024年06月13日 来源中华医学杂志 阅读：171次
摘要
俯卧位通气（PPV）是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）重要治疗措施之一，目前多项随机对照临床试验已证实PPV在ARDS患者治疗中具有疗效，然而，针对静脉-静脉体外膜肺氧合（VV-ECMO）支持的ARDS患者以及新型冠状病毒感染（COVID-19）相关ARDS患者，PPV治疗能否降低其病死率尚不明确。本文讨论PPV治疗ARDS机制，PPV治疗ARDS、VV-ECMO支持的ARDS以及COVID-19相关的ARDS患者临床疗效的已知和未知方面的问题。
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是由各种肺内、外因素所导致的一种急性弥漫性肺损伤和急性进行性呼吸衰竭，严重威胁患者的生命［1］。据研究报道，ARDS在重症监护病房（ICU）的发病率约为10.4%，在机械通气患者中高达23.4%，尽管如此，ARDS的病死率依然居高不下，约为40%［2］。机械通气是救治ARDS患者的关键医疗措施，因此如何改善机械通气策略的实施成为研究的重点。随着对ARDS病理生理的认识不断深入，俯卧位通气（PPV）作为机械通气治疗的一个重要环节越来越受到重视［3,4］。这种治疗方法具有改善氧合、减轻高碳酸血症、促进肺保护性通气策略的实施并改善右心功能等多种作用，并能降低病死率［5］。因此，PPV治疗被视为改善ARDS患者预后的重要手段，但其中还有很多我们必须探索的内容。本文将主要从PPV治疗ARDS病理生理机制，PPV治疗ARDS，静脉-静脉体外膜肺氧合（VV-ECMO）支持的ARDS以及新型冠状病毒感染（COVID-19）相关的ARDS患者临床疗效的已知和未知方面阐述PPV治疗ARDS的现状与今后的研究方向。
1.PPV治疗ARDS已知的病理生理机制
ARDS的主要病理生理改变包括肺血管内皮屏障遭受严重破坏、肺水肿以及炎性细胞浸润等，导致严重情况下出现难治性低氧血症。PPV作为治疗ARDS是一种广泛应用的辅助治疗策略，尽管其具体机制尚未完全明确。目前文献报道关于PPV治疗ARDS的可能机制如下。
1.改善氧合：仰卧位时，腹侧肺组织、心脏及腹脏器官的重量将导致背侧胸腔压力的增加，从而使背侧肺组织跨肺压降低。ARDS患者PPV时，可消除心脏对背部肺组织的压迫，有利于背侧部分塌陷肺泡复张，从而可改善背侧区域通气［6］。同时，背侧肺组织的肺泡复张过程中仍会接收大部分血流，与重力梯度无关；而腹侧肺组织在肺泡开始萎陷的同时仍会接收少量血流。即使重力依赖区肺泡不张的程度相似，采取PPV能够降低肺内分流率，从而改善通气血流比［7］，通过这些机制可改善ARDS患者的氧合。另外，PPV通过改善呼吸系统顺应性以及促进痰液的引流也是改善氧合的重要原因［5］。
2.血流动力学影响：ARDS患者采取PPV对静脉回流和右心室功能都有重要影响。虽然腹内压的增加往往会提高静脉回流的上游压力，但只有在静脉回流阻力没有同时增加的情况下，才能观察到静脉回流的增加。PPV可降低右心室后负荷，这对之前存在右心室功能障碍的患者有益。另一方面，PPV在某些情况下会降低心输出量和器官灌注。因此，将患者置于PPV时，包括超声心动图和心输出量监测在内的血流动力学评估非常重要［6，8］。
3.减少呼吸机相关性肺损伤：在ARDS中，增加的呼气末正压（PEEP）可防止肺泡塌陷，但可能也会对之前通气良好的肺泡造成过度扩张的不利影响。俯卧位可能有助于缓解由高PEEP引起的这种不利效果。将PPV与高PEEP通气相结合可进一步增加肺通气，同时减少区域过度膨胀，降低呼吸周期中小气道的开放/关闭事件。这些研究发现提示，俯卧位可能通过减少气压伤及肺不张的风险，从而为肺部提供一定程度的保护，避免呼吸机相关性肺损伤［9］。尽管在人类研究中尚缺乏直接的肺组织学证据，但PPV已显示出能够降低血清和支气管肺泡灌洗液中的炎症标志物水平，这一现象可能表明呼吸机相关性肺损伤的程度得到了减轻［10］。
4.呼吸机相关性肺炎：在俯卧位下，重力辅助作用有助于沿着从背部肺区至腹侧气管的引流方向，促进分泌物的有效排出。俯卧位的应用能够优化分泌物的清除过程，促使影像学上的不透明影向腹侧迁移，从而提升整体通气效率，降低呼吸机相关肺炎的发病率［6］。在一项针对猪的实验研究中，研究人员观察到，将猪置于俯卧位，即气管位置前移至肺实质之前，可有效减少呼吸机相关性肺炎的发生率［11］。但是，目前的临床研究表明在重症ARDS患者中，PPV并不能降低呼吸机相关性肺炎的发生率［12,13］。因此，关于PPV是否降低呼吸机相关性肺炎需要进一步研究。
2.PPV治疗ARDS潜在的病理生理机制
尽管以上机制已被广泛接受，但PPV治疗ARDS的确切机制，以及潜在分子和细胞机制仍不完全清楚。例如，尚不清楚PPV如何影响炎症反应、肺泡上皮细胞通透性以及肺泡-毛细血管屏障功能等。进一步的研究需要揭示这些未知机制，从而为优化PPV治疗提供更多依据。
3.PPV治疗ARDS已知的临床疗效
1.PPV治疗ARDS的适应证，治疗时间及预后：PPV是患者在俯卧位状态下进行呼吸支持。1974年，Bryan［14］首次报道PPV应用于ARDS患者。1976年发表的临床病例研究显示了俯卧位对氧合的显著改善作用，支持了PPV治疗的设想［15］。目前，PPV在ARDS患者中已应用多年，对PPV的初步研究一致表明，在所有严重程度的急性呼吸衰竭中，氧合都有所改善［3］。
但ARDS相关文献的既往研究表明，氧合的改善并不总能转化为以患者为中心的重要临床结果，如病死率等［16］。早在2001年，Gattinoni等［17］进行了一项多中心随机试验，比较了对急性肺损伤或ARDS患者［动脉氧分压/吸入氧浓度（PaO2/FiO2）<300mmHg（1mmHg=0.133kPa）］的仰卧位和PPV（每天让患者采取PPV 6h或更长时间，持续10d），研究结果表明，虽然PPV治疗能够改善急性呼吸衰竭患者的氧合状况，但并不能提高患者的生存率。
随后一直到2009年，期间又进行了多个随机对照试验，均未能发现PPV降低ARDS患者病死率［18,19,20,21,22］。但是这些早期的试验也存在一些局限：比如缺乏肺保护性通气策略，PPV治疗时间有限、样本量少等问题。在2013年，Guérin等［23］研究人员充分利用了上述提到的先前试验所积累的经验，开展了一项多中心、前瞻性、随机对照试验，在这项试验中，研究者对466例重症ARDS患者［PaO2/FiO2<150 mmHg，FiO2≥0.6和PEEP≥5cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）］随机分配至PPV治疗组或仰卧位治疗组，要求PPV治疗时间至少16h。
其中，共有237例患者被分配至PPV治疗组，每例患者的平均PPV治疗4d。结果表明，对于在随机化后的1h内和气管插管后的33h内的早期阶段，使用PPV治疗（分别至少16h和连续17h）能显著降低患者在第28天病死率（16%比32.8%，P<0.001）和90d病死率（23.6%比41.0%，P<0.001） ［23］。
两项分别于2014年和2017年进行的荟萃分析研究也显示，在低潮气量（≤8ml/kg基于预测体质量）的条件下，采用PPV可显著降低ARDS的病死率（RR=0.66，95%CI：0.50~0.86）。同时，对于重度ARDS患者，每天至少保持俯卧位12h的策略也能够降低其病死率（RR=0.74；95%CI：0.56~0.99）［24,25］。
因此，基于以上研究，2017年欧洲重症医学会和美国胸科协会强烈建议对严重ARDS患者采取PPV，时间>12h/d；2019年法国重症监护医学协会ARDS管理指南也强烈建议对PaO2/FiO2<150mmHg的ARDS患者采取PPV［26,27］；2020年中华医学会重症医学分会重症呼吸学组推荐中重度ARDS顽固性低氧血症，当PEEP≥5cmH2O，PaO2/FiO2≤150mmHg时应积极行PPV［5］；而2023年欧洲重症医学会更新了2017年临床实践指南，强烈建议接受有创机械通气的ARDS患者在插管后早期开始采用PPV，在稳定期期间应用低潮气量并调整PEEP，在稳定期结束时，PaO2/FiO2仍然<150mmHg，PPV应长期应用（连续16h或以上），以降低死亡率［28］。
最近的一项纳入6333例患者共75项研究的荟萃分析也发现，PPV在改善PaO2/FiO2、减少机械通气时间、缩短ICU住院时间和降低院内病死率方面效果最佳。早期和长期使用PPV改善肺通气功能将是提高ARDS患者生存率和生活质量的关键［29］。
2.PPV治疗ARDS的并发症：2013年，Guérin等［23］研究人员开展关于PPV治疗ARDS的里程碑试验，且除仰卧组心脏骤停发生率较高外，两组的并发症（非计划性拔管、主干支气管插管、气管插管阻塞、咯血、脉搏血氧饱和度<85%或PaO2<55mmHg超过5min，心率<30次/min超过1min，收缩压<60mmHg超过5min）发生率无明显差异。此外，2017年纳入8个随机对照试验的荟萃分析显示：PPV与仰卧位相比在预防气压伤、呼吸机相关肺炎、意外拔除中心导管、意外拔管等方面没有差异，但是，PPV会增加气管插管阻塞和压疮的风险［25］。
4.PPV治疗ARDS临床疗效的不确定分析
PPV已成为首个经过循证医学证实可降低ARDS患者病死率的治疗措施。然而，关于开始实施PPV的最佳时机，目前尚无统一标准。对于ARDS治疗，尽管提倡长时间PPV，但最佳持续时间并没有确定。也没有试验测试除氧合之外的其他策略，以确定何时停止俯卧位，需要探讨死腔通气、呼吸力学（例如保持驱动压力在安全范围内）等指标来指导俯卧位终止时机［28］。
另外，俯卧位时应如何调整呼吸机设置是一个尚未解决的问题。临床医师大多会降低FiO2，因为通常在俯卧位时可观察到更好的氧合。但是，在试验中发现，俯卧位的PEEP水平比预期的要低［30］，低PEEP水平可能有助于临床获益［23］。因此，俯卧位时应如何调整呼吸机设置是一个尚未解决的问题。
此外，目前关于PPV对不同亚型ARDS的疗效和对ARDS患者长期预后的影响尚不明确，需要进行长期随访研究，以评估患者的生活质量、肺功能和生存率等。值得注意的是，《美国呼吸与危重病医学杂志》在2023年7月24日在线发布“急性呼吸窘迫综合征的全球新定义”［31］，更新了ARDS的定义标准，为ARDS的诊断和治疗提供了新的视角。在这一背景下，PPV对ARDS临床预后的影响可能需要进一步研究与验证。
5.PPV治疗VV-ECMO支持的ARDS临床疗效的挑战
VV-ECMO被用于ARDS患者，旨在其在严重低氧血症环境中增强气体交换，同时减轻机械通气的需求。研究发现对接受VV-ECMO的ARDS患者应用俯卧位时，可改善患者预后，例如，最近对13项观察性研究的1836例患者进行的系统回顾和荟萃分析显示，对于VV-ECMO治疗的ARDS患者，PPV可提高生存率［32］。
然而，最新的随机对照试验表明，在VV-ECMO支持的重度ARDS患者中，俯卧位与仰卧位相比并不能改善生存率［33］。这些研究之间的差异可能与导致ARDS的基础疾病和ECMO前的PPV率有关，因此对于VV-ECMO支持的ARDS患者，PPV对预后的影响仍不确定。此外，对于ECMO支持ARDS患者来说，PPV的时机、疗程等也需要进一步的研究明确。
6.PPV治疗COVID-19相关ARDS已知的临床疗效
由于受COVID-19大流行的影响，已有一些PPV与COVID-19引起的ARDS相关的文章发表。2022年，Kharat等［34］对插管（24项研究）和未插管（46项研究）的COVID-19相关急性呼吸衰竭患者进行了研究。
其中，三项研究对插管COVID-19相关ARDS患者采取PPV和不采取PPV进行比较，组间死亡率无明显差异（OR=0.45，95%CI：0.09~2.18），但异质性极高（I2=91%）；但是一项重要发现是，根据患者在氧合方面对PPV的反应来确定其死亡率，有反应者的预后优于无反应者（OR=0.44，95%CI：0.27~0.71，P<0.01），且无任何异质性（I2=0）。
这一结果表明，在插管的COVID-19相关ARDS患者中，根据患者对PPV的反应来调整治疗方案可能有助于改善患者预后。另外，17项研究关注了PPV在非插管COVID-19相关ARDS患者中的应用，研究结果显示，在仰卧组和PPV组之间，插管率总体上并无明显差异（OR=0.74，95%CI：0.49~1.12）。
然而，值得注意的是，在ICU外采用PPV治疗的患者中，插管率明显低于仰卧位组。同时，与仰卧组相比，PPV组的病死率也显著降低（OR=0.44，95%CI：0.35~0.55），而且，在ICU内治疗的患者比在ICU外治疗的患者获益更多［34］。
但是，2023年纳入14个临床对照研究的荟萃分析结果表明，清醒俯卧位（APP）是一种很有前景的干预方法，有利于改善COVID-19引起的ARDS或急性低氧性呼吸衰竭患者的氧合，减少插管的需要。然而，APP在病死率、住院时间、入住ICU的发生率和不良事件方面并无明显优势［35］。
这可能是由于几乎纳入的所有研究都将其作为次要结果进行评估，或对患者的随访时间不足。此外，患者的依从性和医务人员的指导也可能对结果产生影响。病死率结果可能还会受到发表偏倚的影响。
7.PPV治疗COVID-19相关ARDS临床疗效的不确定分析
尽管当前的研究显示PPV对COVID-19相关ARDS具有一定的临床疗效，但是，PPV对于插管COVID-19相关的ARDS患者能否降低病死率仍然是未知的。另外，关于APP在非插管COVID-19相关的ARDS患者中的预后也需要更多的数据，需要进一步明确的问题包括APP的应用场景（ICU与非ICU）、最佳呼吸支持策略（如高流量鼻导管、持续气道正压、无创通气等），以及APP对患者呼吸努力、呼吸做功以及潜在肺损伤的影响［28，36］。
综上，尽管我们对于PPV治疗ARDS的机制和临床疗效已有一定的了解，但仍存在诸多未知领域需进一步研究。未来研究应聚焦于以下几个关键方向：
（1）PPV治疗机制的研究：深入探究PPV对ARDS患者肺泡复张、炎症反应、肺泡-毛细血管屏障功能的影响，以及它如何与患者的生理和病理状态相互作用；
（2）PPV的最佳时机和持续时间：开展临床试验，以确定开始PPV的最佳时机，以及维持PPV的最佳持续时间，以便最大限度地提高治疗效果并减少并发症；
（3）呼吸机设置的优化：研究在PPV期间如何调整呼吸机设置（如PEEP水平、FiO2等），以提高PaO2/FiO2并减少呼吸机相关损伤；
（4）并发症的预防和处理：探索PPV相关并发症的预防和治疗方法，以提高患者安全性；
（5）长期随访研究：进行长期随访研究，以评估PPV治疗对ARDS患者长期预后的影响，包括生活质量、肺功能恢复和生存率；
（6）VV-ECMO支持的ARDS，COVID-19相关ARDS的PPV研究：针对VV-ECMO支持的ARDS及COVID-19相关ARDS患者，研究PPV的疗效和安全性，特别是在不同病情阶段和不同治疗背景下的效果差异。
通过这些深入研究，今后有望进一步优化PPV治疗策略，提高ARDS患者的治疗效果和生存率。
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