脓毒症是一种临床综合征，包括由宿主对感染反应失调引起的病理生理异常。脓毒症进展为感染性休克与死亡率急剧增加有关，因此早期识别和治疗非常重要^[1]。脓毒性休克是一种循环衰竭，包括不同的机制。脓毒症期间炎症介质的释放可能会导致血管张力降低和对血管活性药物反应低下，从而导致难治性休克。我们报道1例难治性脓毒性休克，旨在讨论目前仍存争议的治疗相关的问题，提高医师对此病的认识，对其进行早期诊断及治疗，改善患者预后。

临床资料

1.一般资料

患者，男性，58岁，因“右肩疼痛伴发热10d”入院。

现病史：患者入院10d前运动后出现右肩疼痛，无明显咳嗽咳痰，无腹胀腹痛、腹泻，无头晕黑曚等不适，于外院完善右肩MRI提示关节积液，予局部封闭治疗。当晚出现发热，体温最高38.3℃，伴全身肌肉疼痛，四肢乏力，自行服用解热镇痛药物后体温降至正常。1d前出现胸闷，大汗，全身皮疹伴瘙痒，伴意识不清，至外院就诊。外院急诊就诊查心率148次/min，血压93/70mmHg（1mmHg=0.133kPa）。检验结果示白细胞计数13.21×10⁹/L；降钙素原60.90ng/ml；肌酸激酶620.0U/L，肌酐316µmol/L。当时考虑“过敏性休克”，予抗休克、抗过敏等治疗。考虑患者病情危重，转我院进一步监护治疗，以“休克原因待查”收治入院。

既往史：既往高血压、糖耐量异常病史。

个人史、家族史均无特殊。

2.检查

体格检查：两肺呼吸音粗，双下肺可闻及少许湿性啰音，心律齐，未闻及杂音。四肢肌张力正常，肌力检查不能配合，右肩关节红肿，有压痛。

辅助检查：

• 血气分析：pH7.234；碱剩余-16.6mmol/L；乳酸13.7mmol/L；实际碳酸氢根9.4mmol/L。

• 血常规：白细胞8.21×10⁹/L；血小板153×10⁹/L。

• 感染指标显著升高：C反应蛋白235.84mg/L，降钙素原>100ng/ml，白介素6>5000pg/ml；肌酐401µmol/L，肌红蛋白>3000ng/ml，肌酸激酶1486U/L；总胆红素37µmol/L。同时送检血培养。

• 床边B超评估双肺未见明显B线，下腔静脉1.3cm，变异度较大。

• 心电图提示窦性心动过速，S-T段异常（Ⅱ、Ⅲ、aVF水平压低0.5～1.0mm），Q-T延长。

• 心超提示室间隔基底段增厚，三尖瓣少量反流，左室收缩功能正常。

考虑患者严重休克，血流动力学不稳定，行脉搏指示持续心输出量（pulse indicator continuous cardiac output，PICCO）监测（表1）。结果提示心输出量尚可，心脏前负荷及后负荷均明显偏低。

3.诊断

结合患者临床表现及实验室检查初步诊断：

（1）脓毒症；

（2）脓毒性休克；

（3）皮肤软组织感染（医源性？）；

（4）多器官功能障碍综合征（循环、肾、呼吸、凝血、中枢神经系统）；

（5）急性肾损伤3期；

（6）横纹肌溶解综合征；

（7）高血压病3级（很高危组）；

（8）糖耐量异常。

4.治疗

患者入院后完善相关检查，积极液体复苏（晶体液、胶体）、抗感染（美罗培南1gq8h、万古霉素500mgq12h、卡泊芬净50mgqd）、血管活性药物（去甲肾上腺素1.0µg/kg·min、多巴胺10µg/kg·min泵入维持）、改善凝血功能、肺保护性机械通气、连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy,CRRT）、代谢复苏（甲泼尼龙、维生素C）等治疗。入院后6h再次评估患者心功能，患者平均动脉压仍然低于65mmHg，PICCO提示患者前负荷较前增加，后负荷仍然明显偏低（表2）。

大剂量血管活性药物维持的情况下，患者顽固性全身血管阻力偏低，考虑患者存在难治性顽固性休克。根据临床经验及循证医学证据，评估患者容量已较前改善，心脏结构未见明显异常，已予辅助治疗（甲泼尼龙40mgqd、维生素C5gqd），并且已及时予抗感染治疗（美罗培南1gq8h、万古霉素500mgq12h、卡泊芬净50mgqd），调整治疗方案继续增加血管活性药物剂量，调整去甲肾上腺素剂量2.8µg/kg·min、多巴胺15µg/kg·min、肾上腺素0.4µg/kg·min泵入维持。

经积极治疗后，患者病情有所好转，入院12h评估PICCO提示后负荷较前增加，血气分析提示较前有好转。待患者一般情况稍好转，完善CT检查提示右侧锁骨下窝及右肺上叶胸膜下低密度灶伴积气，脓肿形成可能（图1）。予行穿刺引流，引流出棕褐色脓性液体，送检病原学培养检查。

图1 胸部CT结果；右侧锁骨下窝及右肺上叶胸膜下低密度灶伴积气，脓肿形成可能。

5.治疗结果、随访及转归

经积极治疗后，患者病情一度有所好转，血管活性药物剂量下调至去甲肾上腺素0.4µg/kg·min、多巴胺2µg/kg·min，平均动脉压波动在75mmHg左右。后续血培养及脓液培养菌均回报耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，考虑患者应为封闭治疗导致右侧锁骨下窝及右肺上叶胸膜下脓肿形成，由于未积极行抗感染治疗及感染源控制等治疗措施，感染加重进展为血流感染、脓毒症及脓毒性休克。

虽经积极抗休克、抗感染及控制感染源等治疗，由于患者病程较长，感染极其严重，存在多器官功能障碍，虽予积极救治，最终仍抢救无效死亡。

讨论

脓毒症是一种感染引起的宿主反应失调，导致血流动力学紊乱和多器官功能障碍。脓毒症和脓毒性休克每年影响全世界数百万人，脓毒性休克患者常常面临死亡。脓毒症发生率高达30%，早期识别和适当的治疗对于改善疾病预后至关重要^[2]。

脓毒性休克是一种循环衰竭，可以结合不同的机制，如血容量不足、血管张力降低、心脏功能障碍和微循环障碍。脓毒性休克重要的复苏方法包括液体复苏和使用血管加压药。事实上，脓毒症期间炎症介质的释放可能是导致血管张力降低和对血管活性药物反应低下的原因^[3]。

这会导致全身血管舒张和低血压，会引起器官灌注不足。因此，血管活性药物的预期益处是恢复血流依赖于压力的区域的器官灌注。另一方面，血管活性药物的风险是过度收缩某些区域的血管，可能最终导致器官灌注和功能恶化。因此，在开始使用升压药治疗之前以及使用过程中，考虑其获益及风险平衡非常重要。

目前去甲肾上腺素被推荐为脓毒性休克首选血管活性药物^[4,5]。对于顽固性低血压患者，存在对血管收缩药物，尤其是α1激动剂的反应性低下，这也是脓毒性休克的标志^[6]。在严重的情况下，常规剂量的去甲肾上腺素可能无法完全恢复血管张力。

接下来有三种选择：继续增加去甲肾上腺素的剂量，加用氢化可的松等类固醇药物^[7]，或添加另一种血管加压药。在本例病例中，患者存在难治性顽固性脓毒性休克，增加其他血管活性药物及使用代谢复苏方案，均不能使心脏后负荷提升到令人满意的水平。

研究提示大剂量的血管活性药物与病死率有非常强烈的相关性^[8]。而这可能是因为大剂量的血管活性药物的需求与病情的严重程度相关，而并非大剂量的血管活性药物导致患者死亡。在一项回顾性研究中评估了在ICU中接受大剂量去甲肾上腺素（>0.9μg/kg·min）治疗的休克患者的治疗结果及其决定因素，发现去甲肾上腺素本身（0.9～2.9µg/kg·min）（包括给药原因、剂量和持续时间）并不是28d病死率的预测因子。与28d病死率独立相关的变量包括少尿、高乳酸水平、高SOFA评分、高凝血酶原时间^[9]。

虽然大剂量的血管活性药物与病死率有非常强烈的相关性，而这可能是因为大剂量的血管活性药物的需求与病情的严重程度相关，而并非大剂量的血管活性药物导致患者死亡。因此对于难治性休克患者，大剂量的血管活性药物可能是也是一种治疗选择。但是在使用大剂量的血管活性药物时，还是应该谨慎评估患者病情，包括容量负荷是否充足、是否存在心脏结构性病理情况、对于原发感染灶的控制及抗感染治疗的充分性等情况。

综上所述，对于考虑脓毒症及脓毒性休克患者，建议尽快给予抗感染治疗，并积极寻找并控制原发感染源。针对难治性脓毒性休克患者，在其他治疗方式充分给予后仍不能改善其顽固性低血压时，谨慎评估病情后使用大剂量的血管活性药物可能也是一种治疗选择。

参考文献

[1] Hamzaoui O , Goury A , Teboul JL . The eight unanswered and answered questions about the use of vasopressors in septic shock[J]. J Clin Med, 2023,12(14):4589.

[2] Evans L , Rhodes A , Alhazzani W ,et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021[J]. Intensive Care Med, 2021,47(11):1181-1247.

[3] Hollenberg SM , Cunnion RE , Zimmerberg J . Nitric oxide synthase inhibition reverses arteriolar hyporesponsiveness to catecholamines in septic rats[J]. Am J Physiol, 1993,264(2Pt 2):H660-H663.

[4] Scheeren TWL , Bakker J , De Backer D ,et al. Current use of vasopressors in septic shock[J]. Ann Intensive Care, 2019,9(1):20.

[5] Avni T , Lador A , Lev S ,et al. Vasopressors for the Treatment of Septic Shock: Systematic Review and Meta-Analysis[J]. PLoS One, 2015,10(8):e0129305.

[6] Levy B , Collin S , Sennoun N ,et al. Vascular hyporesponsiveness to vasopressors in septic shock: from bench to bedside[J]. Intensive Care Med, 2010,36(12):2019-2029.

[7] Bagate F , Coppens A , Masi P ,et al. Cardiac and vascular effects of low-dose steroids during the early phase of septic shock: An echocardiographic study[J]. Front Cardiovasc Med, 2022,9:948231.

[8] Martin C , Medam S , Antonini F ,et al. Norepinephrine: not too much, too long[J]. Shock, 2015,44(4):305-309.

[9] Döpp-Zemel D , Groeneveld AB . High-dose norepinephrine treatment: determinants of mortality and futility in critically ill patients[J]. Am J Crit Care, 2013,22(1):22-32.