1.依据病因学分型：ARDS通常依据致病因素来源于肺部（如肺炎、误吸等）和肺外（如脓毒症、输血等）分为直接型（肺源性）和间接型（非肺源性）ARDS，二者损伤模式不同。

直接型ARDS以肺泡上皮损伤为主，肺水肿更显著，透明膜更厚且不连续，肺泡炎症更明显，中性粒细胞产生的各种损伤因子如活性氧物质等损伤1型和2型肺泡上皮细胞，导致涎液化糖链抗原-6等上皮损伤标志物水平升高。间接型ARDS以内皮损伤为主，透明膜更薄且分布更均匀，血管及系统性炎症更显著，血管紧张素（angiotensin，Ang）-2及IL-6等内皮损伤标志物水平升高^［7］。

在影像学表现上，间接型ARDS的磨玻璃影往往比实变影更多，磨玻璃影更偏向于中心，阴影常位于重力依赖区；而直接型ARDS的磨玻璃影与实变影面积相当，磨玻璃影更分散，阴影常位于非重力依赖区^［8］。

在治疗效果和预后方面，间接型ARDS患者对呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）、俯卧位通气的反应更好，但生活质量更差，而直接型ARDS患者进展为肺纤维化的风险更高^［8,9］。直接型与间接型ARDS的病死率临床预测因子也有所不同。在直接型ARDS患者中，年龄、肺部损伤评分和非肺脏器官功能衰竭的数量是住院病死率增加的独立危险因素；在间接型ARDS患者中，只有器官功能衰竭的数量是死亡的独立危险因素^［10］。COVID-19相关ARDS患者可以从糖皮质激素治疗中获益^［11,12］，需要高流量或无创通气的COVID-19相关ARDS患者能够从早期使用IL-6抑制剂^［13］及Janus激酶信号转导和转录激活因子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）抑制剂^［14］中获益，然而抗炎治疗对大多数非COVID-19导致的ARDS效果不佳，表明不同病原体感染导致的ARDS对药物治疗的反应不同。

不同病因引起的ARDS虽在损伤模式及临床特征等多个方面表现出显著差异，但因ARDS患者的病因往往不十分明确，直接和间接损伤常同时发生，且不能解释损伤因素是短暂的（如输血、创伤）还是持续数天的（如感染、胰腺炎），该分型方法的临床实用性受到限制。

2.依据起病时间分型：2014年，Reilly等^［15］将入院48h内诊断的ARDS定义为早发型ARDS，将入院48h后诊断的ARDS定义为晚发型ARDS，早发型ARDS与更高的胸部损伤和出血性休克严重程度相关，其可溶性糖基化终产物受体（soluble receptor for glycation end-products，sRAGE）和Ang-2水平更高，表明早发型ARDS的肺泡-毛细血管屏障损伤更严重。然而，与预期相反，晚发型ARDS的预后较早发型ARDS更差。Zhang等^［16］的一项双阶段关联分析显示，晚发型中重度ARDS患者生存时间更短，28d和60d病死率更高，提示晚发型ARDS应被视为高风险患者得到相应的管理。近期研究发现，WNT9A基因在免疫和纤维化中的作用可能解释了早发型和晚发型ARDS病理生理的不同轨迹，介导了晚发型ARDS的不良预后^［17］。

依据起病时间分型的难点在于确定原发疾病的确切发病时间，对于起病时间明确的ARDS，如创伤、输血导致的ARDS，临床易于追溯与分型，而对于起病隐匿的ARDS，如脓毒症导致的ARDS，起病时间难以确定，分型存在挑战。

3.依据CT形态特征分型：有研究基于肺部CT浸润影的形态特征将ARDS分为非局灶性和局灶性两种亚型，非局灶性ARDS表现为弥漫性阴影或散在斑片影，局灶性ARDS表现为以背侧-下部重力依赖区为主的实变影^［18］。进一步研究发现，与局灶性ARDS相比，非局灶性ARDS由间接病因造成的比例更高，血浆sRAGE浓度更高，肺顺应性更差，病死率更高^［19,20］，但非局灶性ARDS对肺复张策略的效果更好^［21］。然而，2019年LIVE研究^［22］结果显示，依据肺CT形态进行个性化机械通气与标准机械通气策略相比，总体病死率没有下降，作者分析其原因是21%的患者被错误分类以及CT阅片者间一致性较差。被准确分类的患者通过个性化机械通气病死率降低了10%；被错误分类的患者因采用不合适的个性化通气策略病死率大幅增加。因此，在排除错误分类后，依据CT形态特征分型的方法仍有一定应用前景，但同时也对临床及影像科医生准确评估及分型提出了挑战。另外，因为更高的PEEP会导致肺泡复张并低估实变肺组织，基于CT形态特征的亚型评估必须在5cmH₂O（1cmH₂O=0.098kPa）的PEEP下进行，限制了临床试验患者入组及临床实际应用。

4.依据病理学分型：ARDS肺部最经典的病理改变是弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD），表现为肺泡上皮-毛细血管内皮屏障损伤、炎症、水肿、微血栓形成和透明膜形成，但DAD占ARDS尸检标本不到50%，其他病理改变包括双侧肺炎、弥漫性肺泡出血等^［23］。Cardinal-Fernández等^［24］针对ARDS开放性肺活检研究进行的一项荟萃分析表明，病理类型为DAD的ARDS患者与非DAD患者相比病死率更高。ARDS患者尸检研究结果显示，疾病进展持续时间、低氧程度、动态驱动压和X线胸片严重程度是DAD的独立危险因素^［25,26］。同样，DAD是COVID-19肺炎相关ARDS的主要病理类型，但与非COVID-19相关ARDS相比，COVID-19合并气管支气管炎和局部微血栓形成似乎更常见^［27］。

然而，只有少数患者实施肺活检，尸检也只来源于死亡的重症病例，因此容易产生选择偏倚，并且难以在疾病过程中连续采样，病理类型只能代表活检或尸检当时的情况，所以依据病理学分型在临床中较难实现。

5.依据氧合指数分型：2012年柏林定义根据氧合指数将ARDS分为轻度、中度和重度；随着严重程度的增加，病死率逐渐上升，其相应的病死率分别为27%、32%和45%^［28］。因此，依据氧合指数分型有助于预测ARDS患者的预后。如前所述^［26］，低氧合指数与更高比例的DAD相关；DAD在不分型ARDS患者中占不到50%，而在重度ARDS患者中占58%，其中在持续超过72h的重度ARDS患者中发现率达69%，说明ARDS的严重程度和持续时间可以在一定程度上提示其病理类型。近年来，一些高质量大型临床试验已经使用氧合指数作为预后富集的指标对ARDS进行分层，并且在治疗反应方面取得了一些成功。对于氧合指数<150mmHg（1mmHg=0.133kPa）的ARDS患者，早期使用神经肌肉阻滞剂可以改善其生存率、增加其无呼吸机时间，且不增加肌无力发生率^［29］，而在接受高PEEP策略的氧合指数<150mmHg的ARDS患者中，神经肌肉阻滞剂的使用不会改善生存率^［30］。不推荐在食管压力指导下对氧合指数<200mmHg的ARDS患者进行PEEP调节，因其与经验性应用高PEEP相比，病死率和无呼吸机时间无显著差异^［31］。早期长时间俯卧位通气降低了氧合指数<150mmHg的ARDS患者的病死率^［32］。以上研究多数采用150或200mmHg作为入组标准；另外中度ARDS也存在一定异质性，以150mmHg为阈值将中度ARDS分为轻中度和中重度ARDS两个亚组，与轻中度ARDS相比，中重度ARDS的气道峰压、动脉血二氧化碳分压和pH更高，肺重量更大、更不均匀，非充气组织更多，肺可复张性更强，因此学者提出了依据不同的氧合指数阈值对ARDS重新细化分类，以期将更加同质的个体进行归类^［33］。

依据氧合指数分型存在一些缺陷。呼吸机参数特别是PEEP水平^［34］的设置、患者的氧耗状态等因素都可能改变即刻的氧合指数，影响医生对疾病严重程度的判断，导致治疗方案的选择出现偏差。

6.依据呼吸力学分型：COVID-19疫情暴发后，有学者提出基于肺弹性的ARDS分型方法。Gattinoni等^［35］发现COVID-19肺炎相关ARDS患者虽低氧严重，但具有接近正常的肺弹性，这与过去人们普遍认识的ARDS不同。该作者提出，由于肺弹性的差异，COVID-19肺炎相关ARDS患者存在L型和H型两种亚型^［36］，L型的特点是低弹性、低通气/血流比、低肺重量和低肺可复张性，H型与经典ARDS相似，特点是高弹性、高右向左分流、高肺重量和高肺可复张性。多数患者在疾病早期表现为L型，随着病情进展和自主呼吸导致的肺损伤的出现，部分L型可能进展为H型。早期气管插管可能避免L型转变为H型，存在高碳酸血症的L型患者可选择8~9ml/kg的潮气量和8~10cmH₂O的PEEP进行通气，而H型患者的治疗应参考典型的严重ARDS，即应用更高水平PEEP、俯卧位通气和体外支持。那么上述分型方法是否也同样适用于非COVID-19相关ARDS？随后，Panwar等^［37］对COVID-19大流行之前接受有创机械通气的ARDS患者数据进行二次分析，发现其中只有12%表现为L型，并且低肺顺应性与高病死率独立相关。此外，依据对PEEP的反应分型可以识别出病死率较高的患者^［38］，但仍需进一步前瞻性研究。

二、ARDS的内型

1.依据蛋白标志物分型：2014年，Calfee等^［39］应用潜在类分析（latent class analysis，LCA）方法对两项大型随机对照研究的临床特征和血液生物标志物数据集进行二次分析，鉴定出了ARDS的高炎症和低炎症亚型。以此为开端，学者们先后对5个随机对照研究和2个观察队列的临床和血液蛋白标志物数据进行分析，不同研究鉴定出的高炎症亚型和低炎症亚型特征十分一致，高炎症亚型患者约占30%，其特征是血液中IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子受体-1等炎症生物标志物浓度较高，碳酸氢盐、蛋白C浓度较低，休克的患病率更高^{［39,40,41,42,43］}。与低炎症亚型相比，高炎症亚型更常因肺外因素导致的脓毒症引起，无呼吸机天数和无器官衰竭天数更短，90d病死率更高，预后更差^{［39,40,41,42,43］}。高炎症与低炎症亚型ARDS患者对PEEP的反应不同，研究仅在高炎症亚型患者中观察到高PEEP策略的有益作用^［39］，这可能是由于高炎症亚型患者全身炎症反应更严重，肺部损伤更广泛，因此对PEEP的效果更好。Famous等^［40］发现，相比于高炎症亚型，低炎症亚型患者对保守液体策略的反应可能更好。此后，Calfee等^［41］对随机对照研究进行二次分析后发现，辛伐他汀改善了高炎症亚型患者的生存率，在低炎症亚型中未发现此作用。对于COVID-19相关ARDS，高炎症和低炎症亚型对糖皮质激素的治疗反应不同，前者应用糖皮质激素治疗后病死率下降，而后者病死率升高^［44］。

为了便于在临床实践中快速识别高炎症和低炎症亚型，Sinha等^［45］开发了基于临床数据简约的三变量（IL-8、碳酸氢盐、蛋白C）和四变量（IL-8、碳酸氢盐、蛋白C、需要使用升压药物）模型，二者均具有良好的识别性能。该团队随后应用上述模型成功对COVID-19相关ARDS患者进行了前瞻性的床边亚型鉴定^［46］。2022年，Maddali等^［47］提出了一种基于临床数据的机器学习模型，并利用该模型再次确认了高炎症和低炎症亚型在PEEP治疗效果方面的异质性。

与此同时，多项研究陆续识别出具有类似临床、生物学和预后特征的亚型。Bime等^［48］对252例患者进行回顾性LCA，结果发现，与B表型相比，A表型ARDS患者血浆中Ang-2、IL-8、IL-1受体拮抗物和IL-6的浓度和28d病死率更高。Bos等^［49］依据炎症、凝血和内皮活化的生物标志物鉴定出“反应型”和“无炎症”亚型，前者病死率是后者的2倍以上，IL-6、干扰素-γ、Ang-1/2及纤溶酶原激活物抑制剂-1四种生物标志物可以准确区分两种亚型。与“反应型”亚型相比，“无炎症”亚型对低剂量大环内酯类药物的治疗反应更好^［50］。进一步的转录组学分析发现，“反应型”和“无炎症”亚型患者的基因表达有显著差异，前者与氧化磷酸化、线粒体功能障碍和胆固醇合成途径相关基因上调有关，而后者与有丝分裂原活化蛋白激酶通路上调有关，该通路参与细胞增殖、分化、运动和存活^［51］。

依据蛋白标志物分型可以提供超出严重程度的更多信息，有利于指导临床研究纳入更多同质患者，降低异质性，增加预测富集和预后富集效力。然而，上述生物学特征是否会随着时间发生改变、亚型之间是否会发生转变、干预措施对生物学指标会产生什么影响是未知的，需要动态评估。此外，这种分型方法难以床旁实时监测，临床应用受到较多限制。

2.依据遗传学分型：深入了解ARDS异质性的遗传驱动因素可能有助于找到新的治疗靶点。遗传易感性影响宿主对ARDS危险因素的应答，并影响ARDS的修复^［52］。基因多态性可直接决定病原体与宿主的相互作用^［53］。研究显示，基因预测的sRAGE和Ang-2的血浆浓度与脓毒症患者出现ARDS的风险相关^［54,55］。细胞基质蛋白、血管内皮生长因子受体1以及触珠蛋白的基因多态性也与ARDS的风险有关^［56,57］。这些发现提示遗传易感性和基因多态性可能参与ARDS患者肺组织的损伤和修复，是ARDS异质性的重要来源。

3.依据转录组学分型：近年来部分学者提出应用转录组学方法识别ARDS亚型。Yehya等^［58］将全血微阵列数据进行k-means聚类分析，在96例ARDS儿科患者中识别出3种亚型，这3种亚型被称为CHOP ARDS转录组亚型（CHOP ARDS transcriptomic subtypes，CATS）1-3。CATS 1主要在适应性免疫和T细胞途径表达富集，CATS 2主要在补体途径表达富集，CATS 3则与G蛋白偶联受体信号途径相关。CATS 1亚型ARDS患者生存率最低，CATS 3亚型生存率最高^［58］。尽管该研究缺乏外部验证，但它代表了对ARDS进行转录组学分型的初步探索。

在成人ARDS中仍缺乏利用转录组学数据进行亚型鉴定的相关研究，但一些转录组学数据为ARDS宿主反应的异质性研究提供了思路。Morrell等^［59］将ARDS患者肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages，AMs）与外周血单个核细胞（peripheral blood monocytes，PBMs）的转录谱进行比较，观察到两者的基因表达模式具有高度异质性，并提出促炎症相关基因在AMs中表达上调与更好的临床结局相关，而在PBMs中表达上调则与更差的临床结局相关。该研究团队在后续的研究中发现，在发病第1天，促炎症基因在存活且脱机ARDS患者的AMs中表达更高，在发病第4、8天，促炎症基因在死亡且未脱机ARDS患者的AMs中表达更高^［60］，提示ARDS患者不同的AMs表达程序可以造成不同的临床结局。

4.依据微生物组学分型：随着对肺和肠道微生物组的理解不断深化，学者逐渐认识到，肺和肠道微生物组也可能参与ARDS的异质性。研究发现，在气管内给予脂多糖的小鼠模型中，肠道细菌没有迁移到肺部，在全身给予脂多糖诱导的小鼠休克模型中，肠道细菌迁移到了肺部^［61］，表明肺部微生物组的不同改变可能提示ARDS的病因。ARDS常用的治疗措施包括使用抗生素、氧疗和机械通气等也可能改变肺和肠道微生物组，并影响ARDS的发生发展。吸入高浓度的氧气常被用于ARDS患者的生命支持，但高氧血症会改变肺和肠道细菌群落，从而导致肺损伤^［62］。生长在无菌环境中的小鼠可免受氧气引起的肺损伤，但对于生长在非无菌环境中的小鼠，全身给予抗生素后炎症及高氧引起的肺损伤程度增加^［62］，可见微生物群落的变化以及它们与疾病的关系十分错综复杂。有趣的是，暴露于高氧条件下第24小时肺部菌群发生变化，第72小时肺损伤出现^［62］，表明微生物组对高氧血症的反应可能对肺损伤具有推动作用；更重要的是，由于微生物组的变化早于肺损伤的出现，微生物组有望成为一项新兴的生物标志物，以便更加早期地识别肺损伤。

微生物组的变化可能影响ARDS患者对治疗的反应。Dickson等^［63］发现，BALF微生物群落中存在肠道细菌与ARDS疾病发生及无呼吸机时间更短有关。另外，肺微生物组的改变可能影响ARDS患者的预后。Kyo等^［64］通过分析ARDS患者和健康人BALF的16S rRNA发现，ARDS患者细菌拷贝数增加，β变形菌载量的减少、葡萄球菌、链球菌及肠杆菌科载量的增加与ARDS患者的死亡相关，表明肺部病原体和共生细菌之间的比例可以作为ARDS疾病严重程度的预测指标。目前，我们仍然对微生物组与ARDS异质性的关系知之甚少，这也将成为未来的研究热点。

三、总结与展望

异质性是ARDS药物治疗研究未能取得成功的主要原因。未来，在探索ARDS的新型治疗方法时，应重点关注如何最大程度地将上述各种分型方法进行整合。同时，需要思考如何准确地选择适用于某项治疗的潜在患者。许多情况下，由于对特定表型内在机制的理解不够准确和深入，事先制定的个性化治疗方案可能不可行，甚至与预期相反，此时则需要先在更广泛的ARDS人群中进行试验，再对各亚群分别分析，最后再针对性地在可能有反应的亚型中进行试验。

总之，从不同角度对ARDS进行分型有助于识别ARDS在预后、可治疗特征方面更加同质的群体，帮助寻找个性化的治疗方案，从而实现ARDS的精准治疗，但与此同时仍有许多问题尚未解决，亟需大量深入探索。

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