文献阅读 | 2023国际重症医学临床研究回顾与展望
2024年06月24日 来源中华危重病急救医学 阅读：294次
脓毒症与感染性休克
在脓毒症与感染性休克的药物治疗方面，2023年有较多报道。国内一项45个单位参与、纳入1817例脓毒症患者的多中心、随机、对照试验显示，中药制剂血必净注射液能够显著降低脓毒症患者28d全因病死率，这也是历年来重症医学界为数不多的“阳性结论”的临床研究，未来中医药制剂的潜力值得期待。英国一项多中心研究表明，速效β受体阻滞剂兰地洛尔未能降低经去甲肾上腺素治疗的心动过速的感染性休克患者14d内的器官功能障碍风险，因此不推荐使用。感染性休克患者硫化氢水平升高会导致血管舒张和低血压，但目前并无针对性疗法。为此，Patel等经单中心的二期临床试验证明，高剂量（5g）羟钴胺（维生素B12）静脉注射可减少缩血管药物的用量并降低硫化氢水平。同样是单中心研究，墨西哥研究者报道感染性休克患者输注亚甲蓝（100mg/d静脉滴注6h，连续3d）较生理盐水对照组能明显缩短28d内缩血管药物使用时间及重症监护病房（intensive care unit，ICU）住院时间等。该结果尽管鼓舞人心，但尚需大型研究进一步证实。
脓毒症和危重症患者的补液策略一直是热点话题。在法国开展的一项十分复杂的阶梯楔形簇开放标签随机对照试验中，研究者未发现保守的体液平衡控制能降低重症患者60d病死率。在美国60个中心参与的非盲法的优效性研究中，脓毒症低血压患者被随机分配至限制性输液策略组（优先使用血管加压药和较低的静脉输液量）和自由输液策略组（在使用血管加压药之前优先考虑较高的静脉输液量），结果未发现限制性输液策略可显著降低（或升高）患者90d内出院前的全因病死率。
法国多中心研究显示，与安慰剂组比较，常规小剂量氢化可的松输注能显著降低ICU严重社区获得性肺炎患者的28d病死率。此外，在2项高等级的荟萃分析中，一项显示与氢化可的松单独输注比较，氢化可的松联合氟氢可的松可使病死率或出院到关怀医院的综合结局的校准后绝对风险下降3.7%；另一项则显示单用氢化可的松组90d病死率与安慰剂组差异无统计学意义，但氢化可的松联合氟氢可的松较单用氢化可的松可降低死亡的相对风险。
抗菌药物与治疗
是连续输注还是间断输注美罗培南对脓毒症患者的效果好？一项31个单位参与、纳入607例脓毒症患者的国际多中心研究中，患者在临床决定应用美罗培南后先采集标本，随后无论分组或肾功能如何先立即静脉推注1g美罗培南负荷剂量以迅速达到杀菌浓度，之后美罗培南按持续24h或间歇给药（每8h）分组。结果显示，两组28d病死率和泛耐药菌发生率并无显著差异。有关β-内酰胺类药物持续输注与间断输注的疗效比较，还有待BLINGⅢ试验提供更多的证据。Ehrmann等报道，机械通气重症患者雾化吸入阿米卡星3d较安慰剂组可显著降低28d内呼吸机相关性肺炎的发生率。一项荟萃分析显示，每日刷牙可显著降低院内获得性肺炎的发生率（尤其是接受机械通气的患者）和ICU病死率，缩短机械通气时间和ICU住院时间，因此有必要制定鼓励刷牙的卫生政策和计划。
急性呼吸窘迫综合征
经过1997定义和2012柏林定义，2023年ARDS新的全球定义和治疗意见均有更新。新的ARDS定义包含4个主要建议：
①将非插管的经鼻高流量氧疗流速≥30L/min，或呼气末正压（positiveendexpiratorypressure，PEEP）至少5cmH2O（1cmH2O≈0.098kPa）的无创通气/持续气道正压通气视为ARDS；
②用氧合指数≤300mmHg（1mmHg≈0.133kPa）或脉搏血氧饱和度（pulseoxygensaturation，SpO2）/吸入氧浓度比值≤315mmHg且SpO2≤97%来识别低氧血症；
③保留双侧阴影作为影像标准，成像方式包括胸片、计算机断层扫描或超声（如果操作者受过良好培训）；
④在资源有限的情况下，不需要PEEP、氧流量或特定的呼吸支持设备来诊断ARDS。
由于当前ARDS（包括脓毒症）作为无法根据具体检验检查指标直接诊断的“综合征”，新的简单化的定义可能有助于早期识别和治疗，但缺乏病情分层以及忽视ARDS“难治性低氧血症”的核心特征限定，这是否真能带动全球ARDS临床诊疗以及科学研究的关键变化值得继续观察和深入探讨。
此外，美国胸科协会对ARDS的指南更新意见为：
①使用皮质类固醇（有条件推荐，证据质量中等）；
②对选定的严重ARDS患者进行静脉-静脉体外膜肺氧合（veno-venousextracorporealmembraneoxygenation，VV-ECMO；有条件推荐，证据质量低）；
③早期严重ARDS患者使用神经肌肉阻滞剂（有条件推荐，证据质量低）；
④对于中-重度ARDS患者，在不进行肺复张的情况下建议用较高的PEEP而非较低的PEEP（有条件推荐，低到中度确定性）；
⑤反对中-重度ARDS患者长时间肺复张（强烈推荐，中等确定性）。
法国一项纳入170例ARDS患者的多中心研究结果显示，与仰卧位比较，俯卧位并不能显著加速VV-ECMO的撤机。
气管插管与机械通气
在气管插管方面，法国一项多中心非劣效性研究报道，对有误吸风险的成人进行快诱导插管时，与经典的琥珀酰胆碱或罗库溴铵等神经肌肉阻滞剂相比，阿片类药物瑞芬太尼在无严重并发症的首次插管成功方面不仅未达到非劣效性标准，且在统计学上还劣效于神经肌肉阻滞剂。美国国防部支持的一项多中心研究显示，急诊或ICU接受气管插管的成人危重症患者，使用可视喉镜比直接喉镜的首次插管成功率更高。
机械通气的氧合目标在2023年有新的证据呈现。Semler等报道，将接受有创机械通气的成人重症患者按SpO2分别设定为低（90%）、中（94%）或高（98%）3种治疗目标，最终3组间非机械通气时间及28d病死率等指标差异并无统计学意义。另一项欧洲的多中心研究中，研究者考察了ICU内机械通气患者分别接受低氧策略〔动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）55～80mmHg，SpO2为91%～94%〕或高氧策略（PaO2110～150mmHg，SpO2为96%～100%）的28d病死率，结果同样显示两组28d病死率差异无统计学意义。
在通气模式上，美国15个创伤中心对接受机械通气且具有ARDS危险因素的创伤患者实施每6min一次叹气、产生35cmH2O平台压（体质量指数＞35kg/m2者平台压需达到40cmH2O）的疗效进行了研究。结果显示，叹息组与常规组中位非呼吸机天数差异无统计意义；叹息组28d病死率为11.6%，常规组为17.6%。提示对此类患者增加叹气模式不会增加机械通气时间，具有良好的耐受性并且可以改善临床结局。法国的多中心研究表明，对疑似急性中毒的昏迷患者实施保守性的非气管插管的无创通气策略会在院内病死率、ICU住院时间和总住院时间等复合终点方面获得更大临床收益。
心肺复苏
心肺复苏后的目标血压在2023年也出现了新的证据。一项双盲试验评估了低平均动脉血压（mean arterial pressure，MAP；63mmHg）与高MAP（77mmHg）对院外心搏骤停（out-of-hospital cardiac arrest，OHCA）复苏后昏迷患者整体脑代谢的影响。结果显示，自主循环恢复后以高MAP为目标维持180min的OHCA患者复苏后96h内脑能量代谢并未显著改善。McGuigan等对2010至2019年纳入重症监护英国审计和研究中心病例混合计划的32349例OHCA患者进行回顾分析发现，收入ICU后首个24h内的低血压和高血压均与OHCA后死亡存在关联；由于无法区分幸存者和非幸存者的中位血压，因此还需要研究OHCA后幸存者的个体化血压目标。
有关心肺复苏的重要临床研究还有：
①对OHCA复苏的昏迷患者有针对性地实施轻度高碳酸血症〔目标动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）50～55mmHg〕并不比正常碳酸血症（目标PaCO235～45mmHg）能带来更好的6个月神经系统结局；
②OHCA复苏后通过降温设备分别实施36h或72h的发热预防，未发现两组间病死率、严重脑功能障碍和昏迷发生率存在显著差异；
③体外心肺复苏与常规心肺复苏对难治性OHCA患者生存的影响相似，并有良好的神经系统预后。
心源性休克
一项多中心研究显示，在常规静脉使用袢利尿剂基础上加用乙酰唑胺（500mg/d）较安慰剂组可显著提高急性失代偿性心力衰竭患者脱水的成功率。德国一项多中心研究报道，将计划早期血运重建的急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）并发心源性休克患者随机分配至早期体外生命支持（extracorporeal life support，ECLS）加常规药物治疗组或单独常规药物治疗组，两组30d病死率无差异。一项纳入11项随机临床试验的网络荟萃分析表明，在成人AMI合并心源性休克患者中，没有任何一种临时性机械循环支持装置（mechanical circulatory support，MCS）较初始药物治疗或其他MCS装置（无论是单独使用还是组合使用）可显著降低院内病死率或30d病死率，因此不建议对未经选择的AMI合并心源性休克患者常规使用临时MCS装置。
营养治疗
Gunst等纳入9230例非早期肠外营养的ICU患者，强化血糖控制组（4.4～6.1mmol/L）较对照组（≤11.9mmol/L）并未影响ICU住院时间以及90d病死率。法国61个中心参与的研究中比较了对机械通气且使用缩血管药物的休克患者早期（24h内）实施限制热量（25kJ·kg-1·d-1或6kcal·kg-1·d-1）和蛋白（0.2～0.4g·kg-1·d-1）策略与给予常规热量（25kcal·kg-1·d-1）和蛋白（1.0～1.3g·kg-1·d-1）组的效果，结果显示，两组90d病死率并无显著差异，但实施限制热量和蛋白组恢复较快且并发症较少。
有趣的是，另一项16个国家、85个ICU参与的多中心研究中，研究者分别给予具有高营养风险的成人机械通气患者高剂量蛋白（≥2.2g·kg-1·d-1）和常规剂量蛋白（≤1.2g·kg-1·d-1），结果发现，高剂量蛋白质供应并不能改善出院时间和60d病死率，并且可能使急性肾损伤和高器官衰竭评分患者的预后恶化。法国一项多中心非劣效性研究比较了机械通气患者准备拔除气管插管前继续肠内营养与拔管前胃管吸引并禁食6h的效果，就7d内拔管失败而言，持续肠内营养直至拔管并不劣于6h禁食并最大胃排空策略。在法国和比利时等法语国家26个ICU进行的一项前瞻性队列研究提示，给ICU患者早期（＜48h）营养支持（无论肠内还是肠外）会增加28d病死率，特别是对病情不太严重的年轻患者；与没有早期营养相比，仅早期肠内营养似乎与病死率增加相关。这些发现与当前在ICU提供早期营养支持的指南形成鲜明对比，可能会挑战我们当前的做法，特别是对于低营养风险的患者。
止血与输血
在澳大利亚、新西兰和德国15个紧急医疗服务机构进行的研究表明，与安慰剂组比较，对有凝血障碍风险的严重创伤患者院前输注氨甲环酸治疗（入院前静脉推注1g，入院后8h内输注1g）并不能增加6个月时身体机能较好的生存者数量。
英美两国26个创伤中心参与的研究评估了早期经验性输注高剂量冷沉淀（6g纤维蛋白原当量）对所有需要启动大出血方案的创伤和出血患者生存率的影响。结果显示，与标准大出血方案比较，添加高剂量冷沉淀并不能改善28d全因病死率。
法国12个一级创伤中心参与的研究则评估了使用4因子的凝血酶原复合物浓缩物〔4-factor prothrombin complex concentrate，4F-PCC；静脉注射1mL/kg的4F-PCC（25U因子Ⅸ/kg）〕可否减少存在大量输血风险的创伤患者血制品使用的情况。结果显示，与生理盐水对照组比较，输注4F-PCC后24h血制品消耗量没有显著减少，但血栓栓塞事件更常见，因此不支持对有大量输血风险的患者系统性地使用4F-PCC。
因实验室检测进行的血液采集是导致ICU患者医源性贫血及输注红细胞（red blood cell，RBC）的一个重要因素。为此，在加拿大25个成人内外科ICU中进行的阶梯楔形整群随机试验中，研究者将标准容量的真空管过渡为小容量真空管，结果显示在ICU中使用小容量采血管可以减少RBC输注且不影响实验室分析。
在144个单位参与的AMI患者输血研究中，将血红蛋白（hemoglobin，HB）水平低于100g/L的AMI患者随机分配至限制性输血策略组（输血阈值，HB70～80g/L）或自由输血策略组（输血阈值，HB＜100g/L）。结果显示，自由输血策略并不能显著降低30d心肌梗死复发或死亡的风险，但限制性输血策略的潜在危害也不能除外。
在一项多中心、随机、对照、非劣效性试验中，研究者比较了血液科病房或ICU的严重血小板减少症患者（血小板计数10～30×109/L）在超声引导下放置中心静脉导管（central venous catheter，CVC）前预防性输注血小板1U与不输注血小板的情况，结果提示不输注方案未达到预定的非劣效性界限，并且导致更多的CVC相关出血事件。
英国16个主要创伤中心进行的实用贝叶斯随机临床试验中，与标准治疗相比，急诊科使用主动脉复苏性血管内球囊闭塞术并不会降低病死率，反而可能会增加病死率。
其他
2项关于急性缺血性脑卒中患者目标血压管理的研究值得关注。韩国的多中心研究中，脑卒中患者经血管内血栓切除术（endovascular thrombectomy，EVT）成功再灌注后最初24h内实行强化血压管理（收缩压目标＜140mmHg），与常规管理（收缩压目标140～180mmHg）相比，其3个月时功能独立的可能性较低。表明急性缺血性脑卒中成功进行EVT后应避免强化血压管理。
美国的随机、开放标签、盲法终点、2期、无效性临床试验，在急性缺血性脑卒中血管内治疗成功后设定3个不同的收缩压目标组（＜140mmHg组、＜160mmHg组和＜180mmHg组，其中＜180mmHg为指南推荐目标），结果显示，前两组未达到预设的无效标准；结果还提示，如果在未来更大规模的试验中进行测试，血管内治疗后较低收缩压目标获益的可能性很低。
结语
2023年国际重症医学研究的进展尽管有中药、激素等少数阳性的临床结果，但总体还是与既往综述所阐述的趋势相似，仍缺乏“里程碑式”的突破性发现，并且仍以阴性结果的研究为多。
究其原因，根源还是在于当前仍无法解决脓毒症与ARDS是“综合征”而非“病”这一本质问题——脓毒症与ARDS“诊断”的桎梏突破不了，则“治疗”必不会有好结果，也不会有大的突破。业内曾寄予厚望的以免疫反应、治疗结果、组学，乃至人工智能等手段区分亚型或表型的尝试目前同样效果渺茫。
未来，我国学者应多参照国外学者仅仅基于最简单假设即进行的大规模随机对照研究的做法；开展高质量的多中心的临床注册研究，花大力气建设可共享的重症标准化数据库；强调“同质化”诊疗，深入体会先诊断后治疗的精髓，提高公众对脓毒症的认知等，逐步摸索出具有鲜明特色的中国重症医学研究之路，达到共同改善全球重症医学临床实践的目的。
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