文献阅读 | 脓毒症诱导的血小板减少相关多器官衰竭
2024年07月01日 来源中国小儿急救医学 阅读：223次
摘要
脓毒症诱导的血小板减少相关多器官衰竭（TAMOF）是脓毒症相关器官功能障碍的严重亚型之一，具有较高的病死率及不良预后，临床表现特点为感染引起的新发血小板减少和多器官功能障碍。脓毒症诱导的TAMOF发病机制尚未清楚，研究显示血管性血友病因子裂解酶ADAMTS-13在TAMOF发病过程中可能发挥了重要作用。血浆置换治疗似乎有良好的前景，但需大样本随机对照试验来验证，针对血管性血友病因子和ADAMTS-13靶点研发单一治疗药物是未来治疗方向。
关键词：脓毒症;血小板减少;脓毒症诱导的血小板减少相关多器官衰竭
拯救脓毒症运动及指南几经更新，然而脓毒性休克及脓毒症相关器官功能障碍患者的病死率仍居高不下，这类患者临床表现出高度的异质性，而指南中的治疗流程不能够进行个体化指导，增加了临床工作中的治疗难度。凝血功能紊乱是脓毒症患者致死的重要原因，血小板减少相关多器官衰竭（thrombocytopenia-associated multiple organ failure，TAMOF）是一类急危重症的总称，包括与弥散性微血管血栓相关的一系列综合征，如血栓性微血管病变，即血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）、溶血尿毒综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS），以及弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），主要特点为系统性血栓形成造成的血小板消耗性减少及多器官功能衰竭（脑、肝、肾等）。血小板计数的减少反映了它们参与引起弥散性微血管血栓形成，死于TAMOF患者的尸检研究显示，所有器官都有广泛的微血管血栓形成[1,2]。既往研究显示，TAMOF的发生与脓毒症关系密切，也是儿童脓毒症诱导多器官功能障碍的严重表型之一，同时在脓毒症患者中TAMOF的发生可导致预后不良，是脓毒症患者死亡的重要独立危险因素[3,4]。
01 脓毒症诱导的TAMOF的临床表现
TAMOF的本质是病理状态引起的内皮损伤所造成的广泛微血栓形成，临床表现为消耗性血小板减少伴多器官功能衰竭。严重感染（脓毒症）、肿瘤、免疫性疾病、移植、药物因素等是造成TAMOF的常见原因。TAMOF所包括的三种疾病（TTP/HUS/DIC）的诊断依靠典型的临床症状和非特异性实验室指标来确诊，例如经典TTP/HUS的诊断一直沿用既往典型的临床五联征作为标准，即血小板减少、溶血[外周血和(或)骨髓出现红细胞碎片、coomb实验阴性]、神经精神障碍、肾脏损害和发热[5]。
不同于血栓性疾病TTP/HUS引起血小板减少的患者，脓毒症诱导的TAMOF更强调为感染导致的新发的血小板减少和进行性多器官功能障碍，目前没有临床诊断的“金标准”。
美国一项关于儿童TAMOF协作网发起的研究中，纳入标准包含了5个器官中至少有3个新发器官功能衰竭；新发血小板计数＜100×109/L或较基线值下降50%；符合国际儿童脓毒症指南中的器官功能衰竭标准及休克的诊断标准[6]。
02 脓毒症诱导的TAMOF发生机制
2.1 脓毒症时血管内皮损伤与凝血障碍
研究表明，脓毒症时炎症因子刺激造成体内凝血及纤溶系统紊乱，如组织因子的表达增多，抗凝血酶、蛋白C和组织因子途径抑制物受损，纤溶酶原激活物抑制剂-1拮抗凝血酶原激活、凝血酶生成等，上述变化导致促凝及抗凝系统之间平衡被打破，循环系统微血栓形成，引起血管阻塞，加之脓毒症过程中微血管收缩和舒张功能异常、组织缺血缺氧愈加严重，最终形成脑、肾、肺、肠道等多器官功能衰竭[7,8]。研究表明，脓毒症时微循环功能障碍与多器官功能衰竭的发生密切相关，是导致死亡的重要因素，其中血管内皮细胞损伤及引发的凝血障碍起关键作用[9]。血管内皮细胞在体内分布广泛，属于人体内发挥屏障作用的重要器官，研究表明，血管内皮能合成和分泌多种活性物质并参与多种功能的调节[10]。
2.2 血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）及ADAMTS-13在微血栓形成中的作用
vWF是一种大分子多聚糖蛋白，是血管内皮损伤的标志物，参与正常的止血过程及病理状态下血栓的形成。当机体受到某种刺激后，vWF会释放入血，如低氧、炎症因子、凝血酶等刺激后[11]。vWF是血小板与血管基底膜之间黏附的主要蛋白，当内皮细胞损伤时，血浆中vWF因子水平升高，促进血小板聚集，增强了血小板对血管内皮的黏附，同时激活凝血因子，在血栓形成过程中发挥作用。vWF因子裂解酶ADAMTS-13也存在于血管内皮细胞表面，可介导vWF的剪切。正常情况下血浆中vWF多聚体被其裂解酶ADAMTS-13所裂解，但在TAMOF疾病中，由于有相应的抑制性抗体产生或基因突变等原因，ADAMTS-13的活性明显下降，从而在患者体内聚集大量超大分子vWF（unusually large vWF，ULvWF），使血小板的聚集性增强，大量微血栓形成而出现消耗性的血小板减少，最终导致多器官功能衰竭。
2.3 脓毒症诱导的TAMOF与vWF及ADAMTS-13相关性
既往研究已证实，vWF和ADAMTS-13在TTP/HUS的发病过程中发挥重要作用[12]，而组织因子是驱动DIC病理过程的主要蛋白[13,14]。一项关于儿童TAMOF患者的研究中，被纳入的对象定义为血小板计数＜100×109/L、存在至少2个器官衰竭，具有临床、实验室或病理方面的血栓性微血管病变证据[15]。在这些TAMOF患儿中，只有46%的患儿被观察到在凝血酶原时间延长的DIC中，纤维蛋白介导的途径被激活，这些TAMOF患儿都没有典型的TTP表现，但89%的患儿有vWF介导的血栓形成增加的证据，这与TTP的病理生理相似，更重要的是所有这些患儿都符合脓毒症的诊断标准，提示脓毒症诱导的TAMOF的发病机制与vWF和ADAMTS-13密切相关。这项研究进一步发现，这些TAMOF患儿中平均ADAMTS-13活性水平为39%，但不低于经典TTP患者的10%，在这些患儿中有53%观察到ULvWF，且这些TAMOF患儿的组织病理学结果显示脑、肺和肾中富含vWF/血小板和纤维蛋白的微血栓，说明这些脓毒症诱导的TAMOF患儿有获得性ADAMTS-13缺乏，从而导致了血栓性微血管病变过程。
其他研究也证实，获得性ADAMTS-13缺乏与全身性炎症反应相关，具有更高的发病率和病死率[16,17,18]。研究还发现许多与全身性炎症或凝血活化相关的分子可以抑制ADAMTS-13，例如脓毒症过程中产生的白细胞介素-6可抑制ADAMTS-13切割ULvWF[19]，活化的中性粒细胞释放的活性氧具有促血栓作用，部分是通过ADAMTS-13抑制vWF切割介导的[20]。
上述研究表明，脓毒症诱导的TAMOF是由于感染造成了血管内皮损伤，从而激活vWF黏附血小板，同时由于获得性ADAMTS-13缺乏或切割vWF能力下降，引起血液中ULvWF增多，进而造成广泛的微血栓形成，最终以多个器官功能衰竭为主要临床表型的疾病过程。因此，早期快速进行ADAMTS-13活性检测对脓毒症诱导的TAMOF临床诊断和后续治疗可能具有重要的意义。
03 脓毒症诱导的TAMOF治疗
目前，没有针对DIC和TTP的单一疗法，研究显示各种药物如肝素、抗凝血酶Ⅲ、重组活化蛋白C、重组可溶性血栓调节素等均未成功[21,22,23,24]。
3.1 血浆置换
血浆置换作为一种常见的体外循环血液净化疗法，是将全血引出体外分离成血浆和细胞成分，将患者的血浆舍弃，然后以同等速度将新鲜血浆、白蛋白溶液、平衡液等血浆代用品代替分离出的血浆回输进体内的过程，清除致病物质的同时补充人体生理状态所需的促凝及抗凝物质，从而达到动态平衡，恢复正常凝血状态，减轻病理损害的目的。从分子角度来讲，在脓毒症诱导的TAMOF患者中，血浆置换具有一定的治疗价值，其本质是针对ADAMTS-13抗体的增多导致其活性下降这一关键性病理生理过程，通过血浆置换可去除相应抗体，同时输注新鲜冰冻血浆补充有活性的ADAMTS-13，以恢复ADAMTS-13活性，最终消除过多的ULvWF，从而改善机体微血栓倾向，这与TTP患者进行血浆置换恢复ADAMTS-13活性的原理相似。因此，通过血浆置换治疗脓毒症诱导的TAMOF患者具有一定的理论基础和临床应用价值。
目前为止，全球范围内只有几项研究初步探索了血浆置换在脓毒症诱导TAMOF患儿中的治疗价值，两项为回顾性队列研究[6,25]，一项为小样本的随机对照研究（n=10）[15]，结果均提示血浆置换与降低病死率相关，国内尚未见此方面的临床研究。其中，最新和最大型的一项回顾性观察性研究共纳入了81例脓毒症患儿，该研究通过多变量分析（校正RR0.45；95%CI：0.23~0.90）和倾向加权评分（校正RR0.46；95%CI：0.22~0.97）发现，利用血浆置换可降低脓毒症合并TAMOF患儿28d病死率[24]。有趣的是就在此文章发表后几个月，该杂志就刊登了关于这篇文章的评论，有学者质疑了该研究结果的准确性，认为该研究结果不足以证明血浆置换能够改善结局[26]。故在最新版《2020拯救脓毒症运动国际指南：儿童脓毒性休克和脓毒症相关器官功能障碍管理》中，对于脓毒症合并TAMOF的患儿，不建议或反对使用血浆置换进行治疗，同时指南呼吁开展一项能更好阐明血浆置换在儿童脓毒症合并TAMOF中作用的临床研究[27]。2023年最新的一项Meta分析，纳入了5项包括成人及儿童脓毒症合并器官功能障碍患者的研究，结果发现血浆置换似乎是有效的，但还需要大样本的随机对照试验来验证[28]。
3.2 针对vWF及ADAMTS-13的靶向治疗
临床上用于血浆置换所需的大量血浆制品获取难易程度不同，且价格昂贵，故虽然目前没有关于TAMOF的单一靶向治疗，但通过发病机制寻找以vWF及ADAMTS-13为治疗靶点的基础研究一直在探索中。一项在脂多糖诱导的DIC小鼠模型中研究发现，重组vWF因子A2结构域多肽能够抑制vWF介导的血小板对纤维蛋白的黏附，阻止弥散性富含纤维蛋白的微血栓并降低病死率，研究提示A2可为DIC等未受抑制的活化凝血和弥散性纤维蛋白沉积的危重患者提供新的治疗途径[29]。另一项最近发表的研究探讨了重组ADAMTS-13是否能改善脂多糖致小鼠内毒素血症的病理过程。C57BL/J6小鼠在脂多糖刺激后30min，分别给药5µg/只ADAMTS-13或对照物，观察7d生存率。在监测期间，检测血小板计数、vWF抗原和ADAMTS-13活性，肝组织免疫组织化学检查血栓形成。结果发现给予重组ADAMTS-13后，内毒素血症小鼠的病死率从66%降低到34.9%，这与血小板的恢复及更高的血浆ADAMTS-13活性和更少的血栓性血管闭塞有关[30]。这些结果表明，针对vWF及ADAMTS-13靶点的干预将有可能改善脓毒症诱导TAMOF患者的预后，成为未来单一疗法的研究方向。
04 小结
脓毒症诱导的TAMOF是脓毒症相关器官功能障碍的严重亚型之一，具有较高的病死率及不良预后，临床表现特点为感染引起的新发血小板减少和多器官功能障碍。脓毒症诱导的TAMOF发病机制尚未清楚，研究显示vWF裂解酶ADAMTS-13在TAMOF发病过程中发挥了重要作用，其活性下降引起血液ULvWF增多，从而导致广泛的血小板活化和血栓性微血管病，引发血小板消耗性减少及多器官功能障碍，未来可通过监测ADAMTS-13活性评估病情程度。血浆置换治疗似乎展现出较好的治疗前景，但因缺乏高质量的循证研究证据，目前尚未被指南推荐，大样本量的随机对照试验亟待开展，由于血浆获得的难易程度因地区而不同，故针对vWF及ADAMTS-13靶点干预研发单一治疗药物有希望给临床治疗带来新的方向，值得探索。
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