病例分享 | 血液净化成功治疗儿童误服过量氯霉素1例
2024年07月01日 来源中国临床案例成果数据库 阅读：193次
病史摘要 患儿，男性，1岁1个月，因误服氯霉素(具体量不详)3h后出现嗜睡，7h后出现循环障碍就诊。
症状体征 无发热、腹泻、抽搐，无皮肤黏膜出血、便血，浅昏迷、瞳孔对光反射迟钝，脉搏181 次/min，血压72/35 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，氧饱和度89%(鼻导管吸氧下)，三凹征阳性，心音低钝，肝脏肋下3cm，剑突下4cm。四肢肢端凉，毛细血管再充盈时间5s。
诊断方法 结合患儿病史、症状、体征，急性起病，有明确氯霉素服药史，无前驱感染史，血象、CRP均正常，服药后呕吐药片，后发展至酸中毒、休克、急性呼吸衰竭及心力衰竭，导致了灰婴综合征。
治疗方法 升压、纠酸、强心及脏器保护联合持续血液净化治疗。
临床转归 持续血管活性药物及血液净化治疗后，休克纠正，血流动力学稳定，减停血管活性药物及脱离呼吸机，脏器指标及意识恢复。随访5个月，患儿一般情况好。
关键词：氯霉素;血液净化;休克;灰婴综合征
灰婴综合征(gray baby syndrome)是指大剂量使用氯霉素所致血药浓度异常增高引起的机体重要器官微循环衰竭综合征，死亡率极高，多易发生在新生儿及早产儿，所以称其为灰婴综合征。在给药过量的大龄儿童和成人中也可出现类似的临床症状。既往误服氯霉素后存活病例较少，现将本院收治的1例误服氯霉素造成循环衰竭的儿童，经持续血液净化成功治疗的病例资料及诊疗过程进行报道，为该疾病的诊治提供参考。
临床资料
1.一般资料
患儿，男性，1岁1个月，体重10.6kg，彝族，孕40周，顺产，出生体重3550g，既往史、个人史无特殊。
现病史：患儿于2023年9月22日16:00左右玩耍时误服氯霉素片(当时无家属在场，规格0.25g)，具体服用量不详，随即出现腹痛，伴非喷射性呕吐6次，呕吐物见2片药片。3h后出现神萎、嗜睡，无发热、腹泻、抽搐，无皮肤黏膜出血、呕血、便血，服药后约7h逐渐出现浅昏迷、瞳孔对光反射迟钝、呼吸困难、肢端冷、外周循环差，门诊予洗胃后以误服氯霉素7h，意识障碍半小时于2023年9月22日23:35收入本院PICU。否认家族性遗传病史及癫痫病史。起病前，患儿精神、饮食、睡眠正常，体重无减轻。
体格检查：体温36.5℃，脉搏181次/min，呼吸45次/min，血压72/35(47)mmHg(1mmHg=0.133kPa)，氧饱和度89%(鼻导管吸氧下)，急性危重病容，昏迷，格拉斯哥昏迷评分(GCS)6分(E1M4V1)。全身浅表淋巴结未触及肿大，全身皮肤无水肿、出血点。双侧瞳孔等大等圆，直径4mm，对光反射迟钝。面色口唇苍白，鼻翼扇动，三凹征阳性，双肺呼吸音粗，未闻及啰音。心律齐，心音低钝，未闻及明显杂音。腹软，肝脏肋下3cm，剑突下4cm，质软缘钝，脾脏肋下未触及肿大，肠鸣音正常。肌张力正常。病理征、巴氏征阴性。四肢肢端凉，毛细血管再充盈时间5s。
2.检查
实验室检查：
血气分析 pH 7.131，PCO2 21.6mmHg，PO2 56mmHg，SO2 80%，BE −20mmol/L，HCO3 −7.2mmol/L，Lac 10.06mmol/L。
外周血白细胞计数(WBC) 10.92×109/L (5.1×109/L~14.1×109/L)，中性粒细胞百分比 56.1% (50%~70%)，
血红蛋白(Hb) 82g/L (107~141g/L)，
红细胞计数(RBC) 3.95×1012/L (4×1012/L~5.5×1012/L)，
平均红细胞体积(MCV) 66.6fl (72~86fl)，
平均血红蛋白量(MCH) 20.8pg (24~30pg)，
平均血红蛋白浓度(MCHC) 313g/L (310~355g/L)，
血小板计数(PLT) 425×109/L (125×109/L~462×109/L)，
C反应蛋白(CRP) 1.3mg/L (0~8mg/L)，
降钙素原 7.06ng/ml。
丙氨酸氨基转移酶(ALT) 16.6U/L (<49U/L)，
天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 32.9U/L (<40U/L)，
白蛋白(ALB) 30.5g/L (38~54g/L)，
钙 1.89mmol/L(2.5~3mmol/L)，
肾功能、胆红素正常；
肌钙蛋白 I0.310μg/L (0~0.058μg/L)，
肌红蛋白 157.4μg/L (0~110μg/L)。
凝血功能：PT 19.8s (8~15s)，INR 1.79 (0.7~1.3)，
APTT 29.9s (17.7~37.7s)，Fg 175mg/dl (200~400mg/dl)，ATⅢ 62.6% (75%~125%)，DDI 0.46mg/L (<0.55mg/L)，
FDP <2.5μg/ml (<5μg/ml)。
免疫球蛋白E 102.00 IU/ml，补体C 30.38 g/L，
补体C 40.06g/L。
影像学检查:
胸部X线片提示双肺炎症伴间质改变(图1)。
心电图示窦性心动过速、电轴不偏、T波改变(Ⅱ、Ⅲ、aVF、V3、V5T波低平或倒置)。
超声心动图检查示左室收缩功能测值偏低(EF38%、FS17%)，二、三尖瓣轻度反流。
肝胆胰脾超声：肝脏长大，腹腔积液。
图1 患儿入院胸X线片结果
3.诊断与鉴别诊断
患儿为1岁1个月幼儿，家中常备氯霉素片，急性起病，有明确氯霉素服药史，无前驱感染史，监测服药后发展至酸中毒、休克、急性呼吸衰竭及心力衰竭，导致了灰婴综合征。考虑诊断为休克、呼吸衰竭、肺炎、氯霉素致灰婴综合征、心力衰竭、代谢性酸中毒、消化道出血、低钙血症、中度贫血、高乳酸血症、凝血功能异常、肝功能损害、心肌损伤、腹腔积液。
鉴别诊断：
(1)颅内感染。支持点，患儿有呕吐、嗜睡，后出现意识障碍；不支持点，患儿急性起病，无前驱感染、发热病史，无抽搐、烦躁不安，脑膜刺激征阴性，故排除。
(2)脓毒性休克。支持点，患儿有持续性低血压，在充分容量复苏后仍需血管活性药来维持平均动脉压(MAP)≥65mmHg以及血乳酸浓度>2mmol/L；不支持点，患儿无发热、咳嗽、腹泻、腹痛等感染表现，病程极短，检查结果显示血象、CRP等炎症指标均正常，血培养阴性，故排除。
4.治疗
入院后立即予气管插管呼吸机辅助通气，生理盐水扩容(20ml/kg×3)，头孢曲松抗感染，碳酸氢钠纠酸，监测血压未见明显回升，立即予去甲肾上腺素升压[0.3μg/(kg·min)]治疗。患儿心脏射血分数显著降低，考虑存在心力衰竭，先后予洋地黄、多巴酚[5μg/(kg·min)]强心，磷酸肌酸、大剂量维生素C保心后复查心脏超声射血分数好转(48%)。并给予保肝降酶，镇静镇痛，输注红细胞及新鲜冰冻血浆，叶酸、维生素、维持内环境稳定等对症支持治疗。
经过6~8h动态调节血管活性药物，去甲肾上腺素[1μg/(kg·min)]、多巴胺[5μg/(kg·min)]及生理盐水扩容治疗，患儿仍反复出现血压下降，心率持续增快。经上述处理约12h后，患儿循环衰竭有好转，血气分析酸中毒好转，乳酸下降，血压可波动在104/58(67)mmHg，心率较前下降(110~140次/min)，但仍较快，调整为米力农[0.25μg/(kg·min)]强心后，复查心脏超声提示左心功能好转(EF=62%、FS=32%)。
考虑患儿仍需要较大剂量血管活性药物维持血压，监测肝酶显著升高，凝血功能异常，并有明确氯霉素服药病史，遂立即行颈内中心静脉置管，给予持续血液净化治疗，选择模式为连续性静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)，给予低分子肝素抗凝(首剂40iu/kg，维持3~5IU/h)，置换速度350ml/h，血流速度30~50ml/min，并予去白悬浮红细胞预充。行持续血液净化治疗，每日1次，每次15~23h，共行64h。在应用CVVH模式清除过量中毒药物的过程中，密切监测患儿生命体征、呼吸循环功能、血气，以及易受血液滤过影响的指标，如血小板、凝血功能等。
5.治疗结果、随访及转归
经上述治疗3d后，患儿代谢性酸中毒纠正，乳酸逐渐降至正常，血流动力学稳定，尿量多，分别于第2天、第4天停米力农及去甲肾上腺素，下调呼吸机参数后于第5天撤离有创呼吸机，第6天意识好转，Glasgow评分15分，监测肝酶下降、凝血功能好转，血红蛋白未再下降(表1)。复查胸片好转。病情平稳后于第10天转入普通病房继续治疗，随访至目前，患儿一般情况可，神志清楚，监测血常规提示血红蛋白逐渐升高，肝、肾功能未见异常。随访5个月，患儿一般情况好。
表1 患儿治疗后实验室指标变化
讨论
我国近年已很少使用氯霉素，但仍有散发灰婴综合征的报道。追问病史，此患儿为彝族，其母亲家中常备氯霉素片，平素患儿腹泻时偶予氯霉素口服治疗，亲属未妥善保管药物，故为患儿误服提供渠道。
灰婴综合征的临床特点为精神兴奋、幻听、幻视或中毒性精神病样改变及昏迷，同时可出现恶心、呕吐、腹胀、腹泻及呼吸抑制，可导致急性肺水肿及难治性酸中毒。氯霉素可抑制细胞内线粒体蛋白合成，导致细胞氧化磷酸化障碍，组织细胞损伤坏死后释放大量血管活性物质，致机体内环境紊乱与微循环功能障碍[1]。正如此患儿。早期出现严重代谢性酸中毒及循环衰竭，难以纠正的休克，肌钙蛋白增高，射血分数下降，多种血管活性药物持续泵入下尚可维持外周灌注。该类患者如抢救不及时或治疗不当，其致死率较高。
氯霉素为广谱抗菌药，口服后吸收迅速而完全，可吸收给药量的80%～90%，1～3h血药浓度达到峰值。本患儿具体服药剂量不能提供，病程中呕吐两片药片，在服药后3h出现嗜睡，尽管积极洗胃等治疗，7h后仍发展至酸中毒、休克、急性呼吸衰竭及心力衰竭，据此推测考虑误服量大，吸收迅速。
氯霉素吸收后广泛分布于全身组织及重要器官，在肝、肾组织中浓度较高，其余依次为肺、脾、心肌、肠和脑。其半衰期为1～4.5h(平均3h)，婴幼儿的半衰期较成年人长。氯霉素主要代谢部位为肝脏，代谢产物经肾脏排出。在肝内游离药物的90%与葡糖醛酸结合为无活性的氯霉素单葡糖醛酸酯，24h内5%～10%以原形由肾小球滤过排泄，80%以无活性的代谢产物由肾小管分泌排泄，口服后约有3%由胆汁分泌排出，1%由粪便排出。
氯霉素在肝脏和肾脏中的组织浓度最高，短时间内超剂量服用可导致肝脏负荷过重。药物的解毒作用可通过与葡萄糖醛酸结合完成，因此肝细胞中药物浓度过高可能是肝功能严重紊乱和酸中毒的原因。此病例中患儿肝酶显著升高，胆红素正常，进一步筛查TORCH核酸、肝炎标志物、EB病毒、人细小病毒B19等均为阴性。
故此患儿严重肝损害为药物导致，在进行持续血液净化、保肝治疗后，患儿肝酶较前显著下降。病程初期，严重的肝功能障碍可能阻碍了药物通过正常途径排出[2]，血液净化治疗后患儿临床症状缓解，肝酶逐渐下降，停止血液净化后未再出现休克等表现，考虑肝脏功能恢复正常。
到目前为止，对危及生命的氯霉素中毒的治疗主要是对症治疗，但效果往往不佳。尽管进行了相关支持性治疗，在24~48h内，该病的死亡率仍高达40%。
刘海燕等[3]报道1例1岁男性患儿误服2片氯霉素(共0.5g)出现呼吸困难、口唇发绀、心力衰竭、肺水肿、意识丧失，尽管积极给予纠正酸中毒、强心、利尿等对症治疗服药后约10h抢救无效死亡。
王育珊等[4]报道22岁女性自服氯霉素270片后出现头晕、呼吸困难，随后病情进展发生昏迷、休克、呼吸衰竭，经腹膜透析治疗后仍因呼吸、循环衰竭而死亡。对于如何快速清除体内氯霉素尚不清楚。既往研究认为，腹膜及血液透析相对低效，而血液灌流是治疗严重婴儿氯霉素中毒相对有效方式，用于伴或不伴有严重肝功能紊乱的灰婴综合征[5,6]。
Mauer等[6]报道血液灌流成功治疗1例由氯霉素中毒导致低血压、嗜睡、呼吸急促及代谢性酸中毒的12d男性新生儿。因此血液净化可有效清除血液中的毒物，从而减轻毒物对多器官的损伤。
此次对于氯霉素过量药物清除：
(1)患儿已行充分完全洗胃，并予以导泻剂，促进药物经消化道排泄；
(2)血液中药物清除，患儿氯霉素中毒后迅速出现循环衰竭，尽管早期给予血管活性药物及多次扩容，但血压仍反复下降，乳酸持续升高。
调大血管活性药物剂量后，血压可逐渐维持正常，但血管活性药物剂量大，血流动力学不稳定，GCS评分仍较低，血红蛋白进一步下降，肝酶较前显著升高，凝血功能差，为避免患儿长时间低灌注，以及加速清除血液中的过量药物，故积极采用血液净化方式。
血液灌流是临床上常见的急性中毒的常见抢救方法，有并发症低的特点[7]。血液灌流器采用的树脂罐对血液中的中分子物质(相对分子质量<500)与大分子物质(相对分子质量5000以上)具有无选择性的吸附作用[8]。
CVVH为持续性肾脏替代疗法，通过对流原理，主要用于清除血液中的中、小分子溶质，具有清除毒素、炎症因子和代谢产物的优势[8,9,10]。治疗过程中可维持血流动力学稳定状态，改善内环境，维持机体酸碱平衡稳定，改善恢复脏器功能，是治疗急性中毒的重要手段[11]。
本例患儿，结合氯霉素分子量为323.13，分布容积为0.6~1.0L/kg，蛋白结合率为50%~60%。考虑患儿已经出现严重循环衰竭、心力衰竭以及肝功能损害等改变，而血液灌流只能清除毒素本身，并不能纠正毒素已引起的病理生理改变[12]。
对此患儿，最佳治疗方式可联合应用持续血液滤过联合血液灌流[13]。但由于患儿年龄及体重较小，本院无适合患儿血液灌流器，故采取模式为CVVH。本例患儿用药剂量大，经3次CVVH等对症支持治疗后，每日维持正常血压的血管活性药物也逐日下降，肝酶由入院第1天的1044、627U/L下降至第8天的55、226U/L。
患儿减停血管活性药物后生命体征稳定、血流动力学正常，无水电解质紊乱及酸中毒，意识障碍恢复。这一系列指标的改变说明持续CVVH应用有效清除了患者血液中的过量氯霉素，治疗有效，遂停用CVVH。
后续监测脏器指标均恢复正常，血红蛋白未再下降。本例表明，血液净化在一定程度上可清除氯霉素对重要脏器的毒性，可使患者的临床显著改善，因此在严重中毒期间迅速去除氯霉素可以逆转与该疾病相关的心血管衰竭。
总结
本例是近些年选用CVVH模式成功治疗氯霉素中毒的病例报道。由于未开展相关检测项目，本文不足之处未进行毒物检测，在治疗前后未能检测氯霉素血药浓度，只能根据患儿临床症状及相关脏器指标情况调整治疗，建议对此类中毒患者进行毒物及浓度检测可更好明确诊断及指导临床治疗。
本文报道采用CVVH模式治疗1例误服过量氯霉素导致呼吸循环衰竭的儿童。我们对本例患儿的经验表明，若不能进行血液灌流，持续血液净化作为清除氯霉素毒性也是有效的。
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