文献阅读 | ICU中以脓毒症和难治性高乳酸血症为临床表现疑诊淋巴瘤3例并文献复习
2024年07月02日 来源白血病·淋巴瘤 阅读：194次
摘要
目的 探讨重症监护室(ICU)中以脓毒症和难治性高乳酸血症为临床表现疑诊淋巴瘤的诊治。
方法 回顾性分析2019年7月至2022年7月西安交通大学第二附属医院ICU收治的3例以脓毒症和难治性高乳酸血症为主要临床表现的疑诊淋巴瘤患者临床资料。3例患者均接受针对脓毒症的常规治疗后持续高乳酸血症不能纠正。
结果 1例63岁男性患者，给予碳酸氢钠并连续性肾脏替代治疗，乳酸水平持续>15.0mmol/L，腹部CT及磁共振成像示肝脾大、脾梗死，骨髓穿刺及流式细胞术检查示异常单克隆B淋巴细胞，疑诊淋巴瘤，但因病情危重未行骨髓活组织检查；经会诊及家属同意给予试验性化疗，乳酸水平降至1.6mmol/L。1例60岁男性患者，出现脓毒性休克，加强抗感染治疗后循环稳定，乳酸水平仍未正常，患者持续发热且三系细胞低，最终经PET-CT、骨髓穿刺活组织检查明确为弥漫大B细胞淋巴瘤。1例70岁男性患者以皮疹伴发热入院，起初考虑感染导致的脓毒症，血液宏基因组二代测序示巨细胞病毒阳性，且符合噬血细胞综合征诊断；予化疗并抗感染治疗后症状好转，乳酸水平下降后再次升高，最终确诊为外周T细胞淋巴瘤。3例患者均因病情进展死亡。
结论 对于ICU中以脓毒症合并难治性高乳酸血症为临床表现的患者，当合并三系细胞减少时要高度怀疑淋巴瘤，且初期继发脓毒症会干扰原发病的诊治，常规方式纠正乳酸水平无效是其特点，化疗是关键，侵犯肝脾后患者死亡率高。
关键词：脓毒症;高乳酸血症;淋巴瘤;重症监护病房
淋巴瘤的发生与淋巴细胞增殖分化产生的免疫细胞恶变有关，临床表现为无痛性淋巴结大、肝脾大，全身组织器官均可受累，临床诊断困难且明确分类所需时间长，一旦合并脓毒症会干扰淋巴瘤的诊断[1]。现回顾性分析我科以脓毒症和难治性高乳酸血症为临床表现疑诊淋巴瘤的3例患者的诊治过程，并复习相关文献，以提高对重症监护室(ICU)中淋巴瘤合并脓毒症的认识。
病例 1
1.一般资料
63岁，男性，以腹痛、腹泻伴呕吐20d于2020年6月29日入我院。20d前患者出现腹痛、腹泻，伴呕吐、乏力、食欲减退及胸闷。
2.检查
血气分析示：pH值7.3，碱剩余-12.7mmol/L，乳酸14.4mmol/L；
血常规示：白细胞计数(WBC)6.28×109/L，血红蛋白(Hb)115g/L，中性粒细胞比例90.20%，血小板计数(Plt)14×109/L。
为进一步诊治以脓毒症、高乳酸血症入院。
3.既往史
吸烟史30余年。
4.查体
体温37.0℃，心率102次/min，呼吸频率26次/min，血压收缩压125mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，舒张压59mmHg，全腹压痛，反跳痛可疑，肝脾触诊不佳，墨菲征阳性可疑，肝、脾区叩击痛均阳性。
5.治疗过程
因患者发热伴腹痛，降钙素原(PCT)5.418ng/ml，C-反应蛋白(CRP)91.7mg/L，考虑腹腔来源脓毒症，每8h给予头孢哌酮舒巴坦钠3g，考虑患者近1个月食欲不振，硫胺素缺乏导致高乳酸血症，给予补充维生素B1200mg/d，乳酸水平持续>15mmol/L，行连续性肾脏替代治疗(CRRT)；治疗过程中血压下降至收缩压67mmHg，舒张压44mmHg，加用去甲肾上腺素，抗感染治疗升级为每8h美罗培南1g；腹腔积液常规检查正常，腹腔积液生化检查示：乳酸脱氢酶(LDH)376IU/L。
6月30日复查
上腹部CT示：肝大，胆囊结石伴急性胆囊炎，脾大伴多发低密度强化灶；
腹腔积液液基细胞学检查示：镜下散在淋巴细胞；
上腹部磁共振成像(MRI)及磁共振胰胆管成像(MRCP)示：胆囊结石伴胆囊炎，肝、脾大，脾脏内异常信号(图1)；
患者肝功能进行性恶化，总胆红素(TBIL)345.80μmol/L，碱性磷酸酶(ALP)203IU/L，尿素27.60mmol/L，血肌酐182.53μmol/L，在CRRT基础上加人工肝支持；
因Plt进行性降低，行骨髓涂片及外周血涂片可见异常淋巴细胞(图2)。
骨髓流式细胞术免疫分型检测到表型异常单克隆B淋巴细胞，占有核细胞的4.82%，表达CD5、CD19、CD20、bcl-6、Ki-67、cκ，不表达CD34、CD117、CD38、CD200、TDT、CD123、bcl-2、cλ。患者CRRT过程中予以碳酸氢钠200～250ml/h输注，治疗5d乳酸水平仍持续>15.0mmol/L。
结合症状、体征及骨髓检查结果高度疑诊淋巴瘤，因病情危重无法进行活组织检查，7月3日请血液科会诊并征得家属同意后予以试验性化疗。化疗前乳酸15.2mmol/L，7月6日乳酸1.6mmol/L。但患者继发重症肺炎，最终死亡。
图1 1例重症监护室中以脓毒症和难治性高乳酸血症为临床表现疑诊淋巴瘤患者上腹部磁共振成像结果 1A：肝脏左叶明显增大；1B：脾脏明显增大
图2 1例重症监护室中以脓毒症和难治性高乳酸血症为临床表现疑诊淋巴瘤患者骨髓及外周血细胞形态 瑞特-吉姆萨法 ×1000 2A：骨髓涂片；2B：外周血涂片
病例 2
1.一般资料
60岁，男性，因发热伴腹痛2个月，加重1个月于2019年7月15日入我院。2个月前患者发生左上腹闷痛，伴乏力、食欲减退。腹部CT示：肝内多发囊肿；脾大并多发梗死；腹膜后多发小淋巴结；出现咳嗽、咳痰伴寒战、发热，体温40℃。痰培养示：肺炎克雷伯菌，加强抗感染治疗病情仍未缓解，以发热待查、脓毒症入院。
2.既往史
脑梗死病史10年，高血压病史12年，肝棘球虫幼病史10余年。
3.查体
体温37.8℃，心率90次/min，呼吸频率20次/min，血压收缩压110mmHg，舒张压75mmHg。左上腹压痛，肝脏肋缘下3cm，脾脏肋缘下4cm，脾脏叩击痛阳性。
4.治疗过程
入院血常规示：WBC18.81×109/L，Hb60g/L，Plt46×109/L，中性粒细胞比例90.84%；
肝肾功能：天冬氨酸氨基转移酶100IU/L，尿素氮12.30mmol/L，PCT50.203ng/ml。
给予抗感染、输血、补液等治疗。患者仍间断高热，体温40℃，血压下降至收缩压70mmHg，舒张压40mmHg；血气分析示：pH值7.39，乳酸5.2mmol/L，HCO3-17.6mmol/L，碱剩余-6.7mmol/L。
诊断脓毒症、脓毒性休克、高乳酸血症。加强抗感染治疗，补液并加用去甲肾上腺素维持血压，患者乳酸水平上升至13.7mmol/L，循环稳定后下降至3.8mmol/L。患者入院前近2个月饮食不佳，补充维生素B1后乳酸水平再无下降，感染控制后仍有间断发热，三系细胞减少，Plt进行性下降，最低为15×109/L。
因诊断不清于7月25日行PET-CT示：全身骨骼核素代谢活跃，脾大，且弥漫性高代谢，腹膜后多发淋巴结大伴核素高代谢，颈部高代谢淋巴结，淋巴瘤可能性大；
7月26日行骨髓穿刺检查及骨髓流式细胞术免疫分型：CD5、CD10阴性异常B淋巴细胞占16.45%，细胞体积较大；
进一步骨髓活组织检查示：增生较活跃，异常淋巴细胞广泛增生，细胞中等偏大，胞质少，核不规则；
免疫组织化学示CD20、PAX5、bcl-2均阳性，bcl-6、Mum-1、cyclinD1、CD99、CD10、CD23均阴性，CD3、CD5均散在少数阳性，TdT散在阳性。
考虑弥漫大B细胞淋巴瘤侵犯骨髓。患者因病情进展最终死亡。
病例 3
1.一般资料
70岁，男性，以间断皮疹、发热伴咳嗽2个月于2022年7月30日入我院。2个月前反复出现皮疹，伴瘙痒、发热，体温38℃，有咳嗽、痰少。
2.检查
血常规示：WBC20.75×109/L，PCT7.506ng/ml，总IgE18400IU/ml。
上腹部增强CT示：脾大并局部脾梗死，右侧心膈角区、腹腔、腹膜后多发肿大淋巴结。
以脓毒症、发热待查入院。
3.既往史
既往史无特殊。
4.查体
体温38.4℃，心率100次/min，呼吸频率24次/min，血压收缩压165mmHg，舒张压74mmHg。双侧颈部及腹股沟可触及无痛性肿大表浅淋巴结，躯干及四肢可见多发红色皮疹；全腹柔软，左下腹压痛，双下肢凹陷性水肿。
5.治疗过程
入院血常规示：WBC19.79×109/L，Hb74g/L，Plt22×109/L，中性粒细胞比例90.10%。
肝肾功能：尿素氮9.80mmol/L，LDH392U/L，CRP29.97mg/L，乳酸3.2mmol/L。
细胞因子系列：人白细胞介素2受体>7500U/ml。
巨细胞病毒DNA定量：518IU/ml。
血液宏基因组二代测序(mNGS)示：巨细胞病毒37个。
考虑继发性噬血细胞综合征合并感染，可疑淋巴瘤。
8月3日
给予激素、依托泊苷、丙种球蛋白冲击治疗，同时完善骨髓穿刺、淋巴结活组织检查。患者体温正常，皮疹、咳嗽及气喘减轻，乳酸水平降至1.0mmol/L，动态观察症状再次反复，乳酸水平再次上升至2.2mmol/L。
8月9日
骨髓穿刺活组织检查示：骨髓增生活跃，多部位穿刺均有干抽现象，髓粒少，可见大量破碎细胞及坏死表现，以成熟细胞为主，可见异常细胞；
外周血流式细胞术检测：异常表型成熟T淋巴细胞占有核细胞的34.00%。
左侧锁骨上窝淋巴结活组织显微镜下形态和免疫组织化学检查示：T淋巴细胞增生伴高柱状内皮小静脉和滤泡树突细胞增生，CD10、bcl-6均阴性，依此考虑外周T细胞淋巴瘤(非特殊型)。
患者家属拒绝化疗并出院，回访患者死亡。
讨论
本组3例结合症状、体征及实验室检查结果考虑脓毒症，予以常规治疗后高乳酸血症无改善，最终疑诊高乳酸的原因是淋巴瘤。
通过检索中国知网、万方和PubMed数据库，总结了入住ICU明确诊断淋巴瘤合并高乳酸血症的患者13例(包含本组3例)，均为个案报道[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11]，其中男性8例，中位年龄[M(Q1，Q3)]60岁(50岁，66.5岁)，临床表现多样化，以全身乏力、发热、腹胀、腹痛等消化道症状为主，也有以下肢疼痛伴血栓形成及胸腔积液为临床表现确诊淋巴瘤的病例[12,13]。
外周血中，中位Hb74g/L(68g/L，98g/L)，中位Plt35×109/L(22×109/L，60×109/L)，均明显降低；中位乳酸浓度15.0mmol/L(9.8mmol/L，18.2mmol/L)，明显升高，化疗后有乳酸水平数据7例，5例降至正常；8例需要CRRT。
血气分析提示以酸中毒为主，中位pH值为7.25(7.19，7.29)，4例合并高阴离子间隙(AG)代谢性酸中毒，中位LDH水平1190U/L(580U/L，1679U/L)，ICU中死亡9例。13例患者基本临床情况见表1。
表1 文献检索及本组共13例入住ICU明确诊断淋巴瘤合并高乳酸血症患者的基本临床特征
注：ICU为重症监护室；CRRT为连续性肾脏替代治疗；DLBCL为弥漫大B细胞淋巴瘤；NHL为非霍奇金淋巴瘤；Hb为血红蛋白；Plt为血小板计数；AG为阴离子间隙；LDH为乳酸脱氢酶；-为无数据
乳酸≥2mmol/L提示高乳酸血症，且在ICU中很常见[14]，乳酸水平的增高与清除率下降是预后不良指标[15]。高乳酸血症分为A型和B型，本组3例患者起初均考虑脓毒症，脓毒症会因组织缺氧导致乳酸水平升高，称为A型高乳酸血症[16]，在临床上给予有效抗感染治疗及纠正可逆因素后乳酸水平会下降，但本组3例常规针对脓毒症治疗后乳酸水平均改善不佳，考虑高乳酸血症是包括脓毒症及其他因素综合导致的。
He等[4]的病例报道表明A型和B型高乳酸血症可同时发生。无明显缺血、缺氧情况下发生的高乳酸血症为B型，比如临床上因营养摄入不足导致硫胺素缺乏、糖尿病患者二甲双胍中毒和长期饮酒[17,18,19]，其发生机制可能是丙酮酸脱氢酶(丙酮酸进入三羧酸循环的关键酶)受损导致氧化磷酸化受损，使丙酮酸增加，丙酮酸产生乳酸的速率不变，进而导致乳酸堆积[20]，补充硫胺素乳酸可降至正常。
淋巴瘤会导致三系细胞改变，脓毒症也会影响WBC及Plt，加上二者均有发热症状，两个疾病初期不易鉴别，脓毒症治疗无改善才进一步疑诊淋巴瘤。淋巴瘤所致高乳酸血症病情凶险，持续的高乳酸血症与高死亡风险相关[21]，既往研究显示非霍奇金淋巴瘤(NHL)合并高乳酸血症死亡率高，中位乳酸浓度为16.1mmol/L(3.7～46.81mmol/L)[22]；本研究中13例患者中位乳酸浓度为15.0mmol/L。淋巴瘤合并高乳酸血症的具体机制不明确，既往考虑癌细胞的Warbury效应是主要原因[23]，尤其与巨块型NHL有关，大量肿瘤细胞迅速增殖[24]，肿瘤细胞利用有氧糖酵解，在有氧的情况下，癌细胞保持较高的糖酵解速率，细胞分裂所必需的戊糖磷酸途径的激活可能在癌细胞产生乳酸的增加中起作用，因为过量的5-磷酸核糖转化为糖酵解中间体，并最终转化为乳酸[20]。
我们收集的13例患者数据提示淋巴瘤患者中度贫血，Hb是氧供主要载体，下降后出现全身细胞、组织缺氧易导致酸中毒，13例患者中位pH值为7.25。酸中毒可导致骨稳态破坏[25]，肿瘤细胞浸润骨髓而抑制造血，造成Hb进一步下降形成恶性循环。我们发现淋巴瘤进展后患者均出现肝功能异常。约70%的乳酸经肝脏代谢[26]，因而肝功能异常可能是乳酸清除能力降低的一个因素。因此考虑淋巴瘤在进展过程中导致的高乳酸血症即是肿瘤细胞Warbury效应，其是严重感染所致脓毒症或脓毒性休克、淋巴瘤或感染引起骨髓抑制所致的贫血以及肝功能受损引起乳酸代谢受阻等多种因素叠加所致。
ICU中发现淋巴瘤继发脓毒症的患者合并高乳酸血症时，常规方式纠正乳酸无效。高乳酸血症多发生在淋巴瘤的进展期，由于此类肿瘤细胞多具有高增殖率，对化疗高度敏感，随着化疗后肿瘤细胞减少而病情得到改善[21]，化疗后48～72h内乳酸水平迅速下降。我们收集的13例患者中，化疗后4例乳酸水平均明显下降，但最终因合并严重感染而预后极差，因此淋巴瘤合并脓毒症且以高乳酸血症为首发症状时，虽然经过ICU强有力的脏器支持治疗，包括人工肝及CRRT，但病死率高，仍应积极控制感染，明确病情后评估化疗，为后续治疗争取时间。
总之，对于ICU中以脓毒症合并难治性高乳酸血症的患者，合并三系细胞减少时要高度怀疑淋巴瘤，且初期继发脓毒症会干扰原发病的诊治，常规方式纠正乳酸无效是其特点，化疗是关键，此类患者侵犯肝脾后病死率高。
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