文献阅读 | 脓毒症相关性急性肾损伤发生时间与临床结局的关系
2529年05月03日 来源中华医学杂志 阅读：203次
摘要
目的 探讨脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）发生时间与不良临床结局的关系。
方法 数据来源于2012年3至8月于北京市28家三级甲等医院的30个重症监护病房（ICU）发起的北京市急性肾损伤调查（BAKIT）研究。选取入住ICU时间超过24h，且在ICU期间同时诊断脓毒症和急性肾损伤者653例，其中男414例，女239例，年龄（68.2±17.0）岁。根据SA-AKI发生时间将患者分为早发AKI（E-AKI）组（入ICU后48h内发生AKI）和晚发AKI（L-AKI）组（入ICU48h后发生AKI），主要结局为主要肾脏不良事件（MAKE），包括30d内全因死亡、依赖肾脏替代治疗或血肌酐未恢复到基础值的1.5倍以内。采用多因素logistic回归模型分析SA-AKI的发生时间与临床结局的关系。
结果 653例SA-AKI患者中E-AKI组423（64.8%）例，L-AKI组230（35.2%）例，405（62.0%）例患者在住院期间发生MAKE，301（46.1%）例患者住院期间死亡。与E-AKI组患者相比，L-AKI组患者AKI3级比例［55.7%（128/230）比40.2%（170/423），P<0.001］、MAKE发生率［72.6%（167/230）比56.3%（238/423），P<0.001］及住院病死率［55.2%（127/230）比44.1%（174/423），P=0.001］更高，且L-AKI组MAKE的发生风险增加2.55倍（OR=3.55，95%CI：1.94~6.04），住院死亡风险增加1.84倍（OR=2.84，95%CI：1.44~5.60）（均P<0.05）。
结论 与E-AKI患者相比，发生L-AKI的脓毒症患者临床结局更差。
关键词：脓毒症；脓毒症相关急性肾损伤；主要肾脏不良事件；住院病死率
急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）在危重症患者中的发病率高达50%［1，2］，可增加患者住院时间、机械通气时间，病死率及住院费用［1，3，4］。在重症监护病房（intensive care unit，ICU）中，脓毒症相关AKI（sepsisassoci ated AKI，SA-AKI）约占AKI总数的一半［5］。有研究报道，脓毒症或感染性休克导致的AKI的发病率近80%［6］，病死率高达60%~80%［7］。目前，AKI的诊断主要依靠尿量和血肌酐，据此诊断的AKI通常比实际肾脏功能出现异常延迟［8，9］，且除肾脏替代治疗外，尚无更好的治疗方法［10，11］。
因此，早期识别高风险患者是预防AKI发生及进展的有效方法。有研究显示，大手术后的早发AKI（early AKI，E-AKI）（入ICU后48h内发生AKI）与晚发AKI（late AKI，L-AKI）（入ICU48h后发生AKI）的临床特征、危险因素存在明显差异［9，12，13，14］，与L-AKI相比，即使血肌酐恢复到基线水平，E-AKI仍可增加术后AKI患者的死亡风险［12，14］。此外，AKI的恢复方式与进展也与不良预后有关［15，16］。然而，SA-AKI发生时间与预后的关系尚不清楚，人口学特征、临床症状、体征及实验室检查是否可预测AKI的发生及进展尚不清楚。因此，本研究的目的是探讨SA-AKI的发生时间与预后的关系。
01 对象与方法
一、研究人群
本研究为回顾性队列研究。数据来源于北京市急性肾损伤调查研究（Beijing Acute Kidney Injury Trial，BAKIT）［17］，该研究调查了2012年3至8月连续入住北京市28家三级甲等医院的30个ICU的重症患者。
纳入标准：
（1）年龄≥18岁；
（2）入住ICU时间≥24h；
（3）入住ICU期间同时符合脓毒症和AKI诊断标准［18，19，20］。
选取入院前3个月血肌酐最低值为基础血肌酐值，缺失者采用肾脏病患者的膳食调整方程式估算或者入住ICU期间血肌酐最低值［17］。
排除标准：
（1）慢性肾脏病3期及以上患者；
（2）需维持性肾脏替代治疗；
（3）3个月内接受肾脏移植；
（4）妊娠及哺乳期妇女；
（5）入住ICU后48h内放弃进一步治疗者。
同一次住院期间多次入住ICU的患者，只记录第一次入住时的信息。本研究通过首都医科大学附属复兴医院伦理委员会批准（2010FXHEC-KY026），回顾性研究豁免知情同意。
共有3107例患者入选BAKIT研究，排除非脓毒症患者2160例，非AKI患者264例，数据缺失者30例，最终653例SA-AKI患者纳入本研究，其中男414例（63.4%），年龄（68.2±17.0）岁，405例（62.0%）在住院期间发生主要肾脏不良事件（major adverse kidney events，MAKE），301例（46.1%）住院期间死亡。
二、数据收集
本研究采用统一标准的病例报告表收集所有数据。基线资料包括人口学特征［年龄、性别、身高、体重，计算体质指数（body mass index，BMI）］、入住ICU主要原因、既往病史、急性生理和慢性健康状态评分（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）［21］、序贯性器官功能衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）［22］。入ICU首个24h的体温、血压、心率、格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma score，GCS），检验指标包括白细胞计数、红细胞压积、血小板计数、胆红素、pH值、动脉氧分压（arterial partial oxy genpressure，PaO2）、吸入氧浓度（fract ionofinspired oxy gen，FiO2）、二氧化碳分压（parti alpressure of carbondioxide，PaCO2）、血乳酸水平。同时收集患者入住ICU首个24h的液体入量（静脉和经口所有入量）和液体出量（尿量、引流液量、超滤量及胃肠道丢失量）。入ICU前10d每日评估患者尿量、血肌酐。对于同一日中多次收集的数据，选取平均值或与APACHEⅡ评分中得分最高项的值。
根据AKI的发生时间，将AKI患者分为E-AKI（入ICU后48h内发生AKI）和L-AKI（入ICU48h后发生AKI）［9］。入ICU第10天后发生的AKI定义为非AKI。
三、临床结局
本研究主要结局为MAKE，包括30d内全因死亡、依赖肾脏替代治疗或血肌酐未恢复到基础值的1.5倍以内［23，24］。次要结局为住院病死率。
四、缺失值处理
本研究中，3.8%的临床和实验室数据缺失。身高、体重采用均值插补。入ICU24h变量缺失值采用多重插补的方法［25］。
五、统计分析方法
本研究采用STATA15软件进行数据管理及统计分析。符合正态分布计量数据采用x¯±s¯表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量数据采用M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；分类变量采用例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。组间事后比较采用Bonferroni检验方法，并得到校正后P值。AKI的发生时间与临床结局的关系采用多因素logistic回归模型分析，计算校正的OR和95%CI，并计算C指数来判断模型的区分度。在单因素分析中，P<0.1的协变量纳入多因素模型分析，采用似然比检验logistic回归模型是否具有统计学意义，采用膨胀因素和容忍系数检验协变量间是否存在共线性。膨胀因素>10认为协变量间有多重共线性，在多因素统计分析模型中排除。在多因素分析中，参研单位作为随机变量纳入模型中。双侧检验，检验水准取α=0.05。
02 结果
一、一般资料
入选的653例患者中，E-AKI 423例（64.8%），L-AKI 230例（36.2%）。与E-AKI组相比，L-AKI组患者消瘦（BMI<18.5kg/m2）、肥胖（BMI≥28.0kg/m2）、感染源不明确及AKI3级比例较高，而年龄、性别、患者来源、感染源及合并症比例两组差异均无统计学意义（表1）。
表1 两组脓毒症相关AKI患者基本特征
注： a x¯±s¯； b例（%）； c M（ Q 1， Q 3）；AKI为急性肾损伤；COPD为慢性阻塞性肺疾病；MAKE为主要肾脏不良事件；ICU为重症监护病房；E-AKI为早发急性肾损伤；L-AKI为晚发急性肾损伤
二、两组患者入ICU时的状况及首个24h化验指标情况
入ICU时两组患者的体温，差异无统计学意义，而L-AKI组心率>100次/min（68.0%比54.8%，P=0.001）、平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）<65mmHg（1mmHg=0.133kPa，49.7%比38.3%，P<0.001）及GCS评分<10分（63.0%比31.4%，P<0.001）的比例均高于E-AKI组。此外，与E-AKI组相比，L-AKI组白细胞计数及液体平衡量更高，而红细胞压积、血小板计数、氧合指数及pH值更低，差异均有统计学意义（均P<0.05，表2）。
表2 两组AKI患者入ICU时状况及首个24h化验检查指标情况
注： a例（%）； b x¯±s¯ ； c M（ Q 1， Q 3）；AKI为急性肾损伤；ICU为重症监护病房；MAP为平均动脉压；PaO 2为动脉氧分压；FiO 2为吸入氧浓度；PaCO 2为二氧化碳分压；E-AKI为早发急性肾损伤；L-AKI为晚发急性肾损伤；1 mmHg=0.133 kPa
三、SA-AKI发生时间与临床结局的关系
与E-AKI组相比，L-AKI组住ICU时间、总住院时间更长，AKI 3级（55.7%比40.2%，P<0.001）、MAKE（72.6%比56.3%，P<0.001）比例及住院病死率（55.2%比44.1%，P=0.001）更高（表1）。多因素logistic回归分析显示，在校正了年龄、BMI、病情严重程度、入ICU时状况及首个24h化验指标后发现，L-AKI患者较E-AKI患者MAKE的发病风险增加2.55倍（OR=3.55，95%CI：1.94~6.04），住院死亡风险增加1.84倍（OR=2.84，95%CI：1.44~5.60）。入ICU时状况及首个24h化验指标预测SA-AKI患者MAKE及住院病死率的C指数分别为0.844和0.895。
表3 脓毒症相关AKI不良预后危险因素的多因素logistic回归分析
注：aC指数为0.844；bC指数为0.895；AKI为急性肾损伤；E-AKI为早发急性肾损伤；L-AKI为晚发急性肾损伤；MAP为平均动脉压；PaO2为动脉氧分压；FiO2为吸入氧浓度；1mmHg=0.133kPa；-为无数据
四、L-AKI危险因素的多因素logistic分析
采用多因素logistic分析L-AKI的危险因素如表4所示。高龄、消瘦、肥胖、入ICU时循环不稳定（快心率、低血压）及较低的血小板计数、红细胞压积、pH值是L-AKI发生的危险因素。且院内获得性感染使L-AKI的发生风险增加65%（OR=1.65，95%CI：1.12~2.43），入ICU首个24h液体平衡每增加1L，L-AKI的发生风险增加78%（OR=1.78，95%CI：1.26~2.89），该模型的C指数为0.823。
表4 脓毒症患者L-AKI危险因素的多因素logistic回归分析
注：L-AKI为晚发急性肾损伤；MAP为平均动脉压；1mmHg=0.133kPa
03 讨论
本研究通过多中心、前瞻性队列研究的二次分析得出，超过50%的脓毒症患者发生AKI，且近2/3的AKI发生在入住ICU后的48h内。SA-AKI发生的时间与不良临床结局有关，且ICU患者的人口学特征、早期临床症状、体征及常规化验检查可预测SA-AKI的发生时间。
已有研究显示，AKI的发生时间与临床结局有关。然而，由于研究人群、AKI发生时间定义的不同，研究结果各不相同［9，12，26］。Moriyama等［12］研究纳入760例急性心肌梗死患者，采用急性肾损伤网络标准，将入住ICU48h内发生的AKI定义为E-AKI，与L-AKI相比，住院死亡风险增加2.4倍。Poukkanen等［26］研究采用改善全球肾脏病预后组织诊断标准，将入住ICU24h内发生AKI的患者称为E-AKI，1年病死率为34.8%。本研究采用改善全球肾脏病预后组织诊断标准，将入住ICU48h内发生的AKI称为E-AKI［9，20］，占64.8%，且以AKI2、3级为主，而L-AKI，近80%的患者以中、重度AKI为主。
此外，E-AKI与L-AKI的临床特征也存在明显差异。与E-AKI相比，L-AKI患者循环相对不稳定，心率>100次/min、MAP<65mmHg的比例明显增高，代谢性酸中毒更为明显，需要更多的液体，近3/4的患者出现MAKE，且住院时间延长。众所周知，除肾脏替代治疗外，AKI目前尚无有效的治疗方法。由于AKI早期无明显临床症状，基于肾脏功能的降低（血肌酐升高或尿量减少）来识别AKI通常会延迟24~48h。尽管一些新型生物标志物可早期识别AKI［27］，但目前尚未广泛应用于临床。因此，基于人口学特征、早期临床症状、体征及常规实验室检查识别高风险AKI患者，加强监测，警惕肾毒性药物的使用，可有效地预防AKI，改善患者预后。本研究结果显示：高龄、消瘦或肥胖、心率增快、低血压、代谢性酸中毒、较低的GCS评分、红细胞压积、血小板及过高的液体负荷为SA-AKI发生MAKE及住院死亡的危险因素，此模型的预测价值较高（C指数均在0.80以上），这与先前的研究结果一致［28］。
本研究显示，72.6%的L-AKI患者发生MAKE，且超过一半的L-AKI患者住院期间死亡，与E-AKI相比，L-AKI发生MAKE发生风险增加2.55倍（OR=3.55）、住院死亡风险增加1.84倍（OR=2.84）。因此，早期识别L-AKI，对于改善晚期SA-AKI预后至关重要。多因素logistic回归分析结果显示，消瘦和肥胖、低血压（MAP<65mmHg）、院内获得性感染、低血小板计数、低红细胞压积、代谢性酸中毒（pH值<7.32）是L-AKI的危险因素，且患者入住ICU首个24h液体平衡每增加500ml，L-AKI的发生风险增加78%，该模型具有较好的预测价值（C指数为0.823），这与You等［29］研究结果相似，L-AKI是严重烧伤患者不良预后的预测因子。
本研究存在一定局限性。首先，本研究为观察性研究，不能校正所有的混杂因素；其次，本研究未考虑利尿药物对液体管理及预后的影响［30］；此外，本研究只考虑了入住ICU首个24h的症状、体征及化验检查，不能反映患者入住ICU期间的病情变化与临床结局的关系；最后本研究尚未考虑社区获得性、院内获得性及ICU获得性感染所致SA-AKI对临床结局的影响。
综上，重症患者SA-AKI的发生率较高，与E-AKI相比，L-AKI与更差的临床结局有关。人口学特征及早期症状、体征及常规化验检查可较好地预测SA-AKI的发生及其发生时间。
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