文献阅读 | 儿童序贯器官衰竭评分对儿童脓毒症预后评估价值的研究进展
2024年07月11日 来源中国小儿急救医学 阅读：157次
摘要
脓毒症是PICU常见的危重症，其预后评估研究一直是儿童重症研究中的难点。2016年脓毒症3.0定义脓毒症为由感染引发的机体免疫反应失控，导致器官功能障碍，以致危及生命。其诊断标准改为感染/疑似感染患者序贯器官衰竭评分（SOFA）较基线升高≥2分。然而，该指南主要针对成人。鉴于儿童独特的生理特点，儿童序贯器官衰竭评分（pSOFA）应运而生。目前儿童脓毒症定义仍未像成人脓毒症更新至器官功能障碍的版本，pSOFA尚未广泛应用。本文介绍了pSOFA的背景、内容和应用，并与其他评分系统进行比较，以确定其在预后评估中的优劣和适用范围，最后总结pSOFA在儿童脓毒症预后评估中的价值，以期为临床应用提供参考。
关键词：儿童序贯器官衰竭评分；儿童；脓毒症；预后
脓毒症是对感染的一种综合性反应，通常也是许多传染性疾病导致死亡的共同最终途径。全球每年有300万新生儿和120万儿童新发脓毒症，病死率为1.3%~5.4%[1]，致残率可达23%~50%[2]，是目前世界上导致婴儿及儿童死亡的常见原因之一，被世界卫生组织列为最需关注的疾病之一[3]。
由于儿童脓毒症患者涵盖从出生到18周岁整个发育阶段，他们在不同发育阶段的临床指标和发病机制上呈现出明显的年龄特异性，因此获得一个精准的儿童脓毒症诊断及预后评估系统具有挑战性。儿童脓毒症的诊断应用最广泛的仍为2005年版的国际指南[4]。然而成人脓毒症在2016年更新到Sepsis3.0，其强调危及生命的器官功能障碍，将全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS）评分改为序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment,SOFA）进行量化诊断[5]。
新的定义更贴合现今人们对脓毒症病理生理机制的认知，即机体对感染刺激的综合反应，包括炎症反应失衡、免疫功能紊乱、凝血异常以及神经-内分泌-免疫网络、线粒体损伤、内质网应激、细胞自噬、基因多态性等。此外，SOFA评分的应用可以更好地识别危重症患者。SOFA较基线上升≥2分时，院内感染/疑似感染患者病死率增加约10%[5]。而Sepsis3.0研究对象以成人为主。由于儿童与成人在各项生理指标上存在较大差异，且儿童不同年龄层之间也存在显著不同，因此基于儿童年龄分层以及年龄匹配的临床指标的儿童序贯器官衰竭评分（pediatric sequential organ failure assessment,pSOFA）应用于儿童脓毒症的诊断及预后评估可能比SOFA评分更为精准和有效。目前已有大量的临床研究探索pSOFA评分在儿童脓毒症中的诊断及预后评估效能。2024年美国重症医学会新发布的国际儿童脓毒症共识亦认同儿童脓毒症定义的核心为器官功能障碍[6]。
本文对pSOFA评分的标准、与其他主要儿童脓毒症预后评分系统的优缺点比较及pSOFA评分在儿童脓毒症预后评估中的应用价值进行综述，以期为儿童脓毒症定义、诊断、预后评估更新提供参考。
01 pSOFA评分版本介绍
2022年发布的儿童器官功能障碍评分系统共识认为，pSOFA评分既可以作为描述性评分反映器官功能障碍的数量和严重程度，又可以作为预测评分协助判断预后[7]。目前报道的pSOFA评分框架延续SOFA评分，满分24分，每个系统0~4分，分数越高病情越重，包括呼吸、心血管、肾脏、神经、凝血、肝脏6个器官功能评估，其中心血管系统、肾脏系统采取年龄分层评估。目前pSOFA评分主要有3个不同的版本，其区别在于呼吸系统、心血管系统、肾脏系统的评价指标和年龄分层［8］。
（1）Shime等[9]率先提出的pSOFA评分，提出氧合指数+不同级别的呼吸支持（氧疗、无创辅助通气、气管插管辅助通气）进行呼吸系统评分，在其他研究基础上将收缩压及肌酐进行年龄分层。但暂无大规模研究采纳该评分版本，可能其临床实践中呼吸支持的选择尤其是否予鼻导管/面罩给氧与临床医生的经验等密切相关，较为主观。
（2）Matics和Sanchez-Pinto[10]提出的pSOFA评分版本。其中平均动脉压及肌酐是引用儿童器官功能障碍评分-2（pediatric logistic organ dysfunction-2,PELOD-2）中年龄分层的评分参数，包括对新生儿进行评估；神经系统评分采用儿童格拉斯哥评分；呼吸系统中添加经皮血氧饱和度/吸入氧浓度，它具有无创、便捷、连续监测优点，与氧分压/氧浓度具有很强的相关性[11,12]，极大拓宽了pSOFA评分在临床的应用范围。但经皮血氧饱和度的准确度受多因素影响，临床实际使用时存在误差可能，且该比值需经计算，实际使用少。Matics和Sanchez-Pinto[10]首次使用成人Sepsis3.0标准对儿童患者进行诊断，研究对象为感染+pSOFA评分≥2的PICU患儿；同时他们评估了pSOFA评分预测儿童脓毒症病死率的效能；研究表明，该版pSOFA作为死亡预后评估效能不错，取8分时其受试者工作特征曲线下面积（area under the curve,AUC）为0.88（95%CI：0.86~0.91）[10]。
（3）2018年Schlapbach等[13]提出的pSOFA版本，其平均动脉压与肌酐值亦采用PELOD-2年龄分层的参数，但没有细分新生儿和婴幼儿；神经系统采用儿童格拉斯哥评分。Schlapbach等[13]应用该评分对ICU感染患儿进行死亡预后评估。该研究收集了澳大利亚和新西兰两国多个中心入住ICU的2594例感染患儿资料，年龄中位数为13岁。研究表明，当pSOFA评分较基线水平升高≥2分，则患儿病死率由1.9%增加到7.6%，AUC为0.829（95%CI：0.791~0.868）。当PELOD-2评分较基线水平升高≥2分，则患儿病死率由1.7%增加到7.3%，AUC为0.816（95%CI：0.777~0.854）[13]。
目前国际上对于采用哪种版本pSOFA评分尚无共识，相对而言Matics版本[10]应用最广，国内外亦有许多研究在Matics版本基础上增减部分指标作为其评估预后的版本。
02 pSOFA评分的应用
pSOFA评分没有特定的时间限制，存在多种形式，如入院第1天的pSOFA评分、每日的pSOFA评分、最高的pSOFA评分、平均的pSOFA评分以及pSOFA评分的变化（包括差值和比值）等。目前的研究主要集中在入院或诊断第1天的pSOFA评分对脓毒症患儿预后的预测能力。研究表明，绝大部分研究pSOFA评分的AUC≥0.8，其预测效能较好。然而，这些研究，特别是在低收入国家进行的研究，大多是单中心、回顾性的，数据样本不够大，还需要更多高质量的研究进行验证。此外，pSOFA评分的动态监测可协助评估患儿疾病进展、判断治疗效果、辅助临床诊治。2017年黄娇甜等[14]进行的单中心研究显示，确诊第9天的成人SOFA评分差值在严重脓毒症患儿预后评估中价值好，对严重感染相关并发症具有良好的预警作用，并与较低的存活率相关。然而，该研究中死亡组的入住ICU中位天数为15.2(10.2,18.0)d，使用确诊第9天的数据对患儿进行预后评估可能不够及时。我国上海市4家医院进行的多中心前瞻性观察性研究发现，确诊脓毒症的第1天、第3天和最高pSOFA评分对于评估死亡预后的AUC均大于0.8，组间比较差异无统计学意义，比值比均大于1；研究表明第1天、第3天和最高pSOFA评分对预测儿童脓毒症的疾病进展和预后具有一定的临床价值，动态监测pSOFA评分可以辅助临床调整诊疗[15]。
pSOFA评分与生物学标志物的联合评估也是研究的热点。2015年中国儿童脓毒症指南的评价指标，除了pSOFA，还包括白细胞、C-反应蛋白、降钙素原和乳酸等[16]。研究表明，白细胞计数和C-反应蛋白在评估脓毒症预后时具有较低的特异性，死亡组和存活组之间无显著差异[13,17]，然而降钙素原和乳酸往往与不良预后相关[13]。血清降钙素原＞2.00μg/L时需考虑脓毒症并提示病情严重[18]。乳酸被认为是循环代谢的指标，其升高提示组织灌注不足，将其与预后评分联合后可明显提升脓毒症的预后评估效能[19]。此外，生物标志物如触珠蛋白联合血栓反应蛋白1[20]在评估脓毒症预后中的作用亦受关注。因此，pSOFA评分联合生物标志物在预测儿童脓毒症死亡效能上仍有广阔的前景，有待更多研究论证。
目前，pSOFA评分用于儿童脓毒症评估的主要争议在于：
（1）pSOFA评分的灵敏性较SIRS标准低，实验室检查指标较SIRS标准多，存在漏诊、延误诊疗、基层医院推广受限的局限；
（2）pSOFA评分缺乏对消化系统的评估；
（3）在肝脏系统功能评估采用胆红素值，而有研究表明胆红素在脓毒症患儿中的变化与病死率无关，另一个肝功能障碍的标志物丙氨酸转氨酶则表现良好[21]；
（4）对于心血管系统，由于儿童脓毒性休克早期血压可以表现正常或升高，休克晚期才呈现难治性低血压，因此采用血压及治疗药物可能不利于早期识别不伴有血压下降的脓毒症及脓毒性休克；
（5）未考虑使用肾脏替代治疗、体外膜肺氧合或米力农等其他血管活性药物的赋分。
期待未来的临床研究能够阐明或解决这些争议问题，优化pSOFA在儿童脓毒症的预后预测效能。
03 pSOFA评分（Matics版本）与其他评分系统在儿童脓毒症中的研究比较
3.1 pSOFA评分与儿童快速序贯器官衰竭评分（quick sequential organ failure assessment,qSOFA）
qSOFA评分主要通过评估生命体征（包括呼吸频率、收缩压和儿童格拉斯哥评分）来判断病情，评分标准简单易行，可以快速评估病情。由于呼吸频率和收缩压受到年龄影响，qSOFA评分在儿童中也进行了年龄分层。Eun等[22]认为qSOFA评分具有中等的预测能力，可以帮助快速识别有风险的儿童，但由于敏感性不足，其应用可能受到限制。也有观点认为，考虑到特异性有限，推广应用qSOFA评分在脓毒症患儿中可能带来的益处有限[23]。目前普遍认为qSOFA评分适用于急诊、非ICU科室或医疗资源匮乏的地区，用于快速识别成年患者中预后较差的脓毒症患者。相比之下，pSOFA评分更准确适用于ICU和医疗资源丰富的地区和医院，可作为预测儿童脓毒症病死率的评分工具。
3.2 pSOFA评分与PELOD-2评分
研究表明，PICU患儿器官功能衰竭的个数与病死率相关。PELOD-2评分和pSOFA评分都可以动态评估脏器功能障碍，符合Sepsis3.0定义的核心，在儿童重症医学领域应用广泛，二者的比较也是儿童脓毒症预后研究的热点。评分内容上，pSOFA评分增加对肝脏系统的评估；对血液系统的评估指标为血小板，无白细胞；在循环系统的评估中，添加了血管活性药物使用情况，不包括乳酸；对于呼吸系统，pSOFA评分添加了经皮血氧饱和度/吸入氧浓度，不包括动脉血二氧化碳分压。评估效能上，研究提示两者皆佳，孰优孰劣尚无定论[10,13,24]。但因为两者评分指标数皆相对较多，且主要在PICU内进行，在医疗资源不丰富地区推广受限，有待进一步研究。
3.3 pSOFA评分和儿童危重病例评分
儿童危重病例评分是一种在国内广泛使用的儿童病情严重程度评估体系，评分在入院后24h内完成，评估内容包括胃肠系统疾病（有无应激性溃疡和/或肠麻痹）、动脉血气分析酸碱值、未吸氧状态下动脉血氧分压、血钠、血钾等10项生理指标。它不仅具有客观性、适应国情和儿科特色，还可以评估ICU工作效率，用于医护质量管理。一项针对严重脓毒症患儿的研究表明，评估严重脓毒症患儿死亡风险时，将pSOFA评分、儿童危重病例评分作为紧急干预决策的依据；在应用pSOFA评分决策时，患儿的标准净受益大于基于儿童危重病例评分时患儿的标准净受益，pSOFA评分与实际预后的拟合程度更好[25]。此外，儿童危重病例评分分类过细、检查项目较多，在PICU可能加重临床工作负担。鉴于许多基层医院儿科无法常规进行动脉血气分析，提出了一种简化的儿童危重病例评分方法以便于使用。然而，简化的评分方法在评估某些重症脓毒症患儿时分值与实际病情不符[26]。
3.4 pSOFA评分与小儿死亡风险评分Ⅲ
小儿死亡风险评分Ⅲ是儿科重症治疗中常用的预后评估工具，在儿童进入ICU后的第12和第24小时进行评分。根据患儿的年龄分为新生儿、婴儿、儿童和青少年四个组别，并由17个生理参数和26个参数范围构成。其中重要的预后判断指标包括低收缩压、神志改变和瞳孔反射异常[27]。目前，国外使用较广泛，但在我国由于指标过多和评估时间点等因素的限制，使用较为有限。一项在印度进行的前瞻性研究指出，与小儿死亡风险评分Ⅲ相比，pSOFA评分及其在72h内的变化可以更准确地评估住院患儿病死率[28]。Matics和Sanchez-Pinto[10]研究则表明，在入院第1天两者表现相似。总的来说，pSOFA评分在脓毒症中应用更广泛。首先，pSOFA评分作为诊断评分，应用价值更大。其次，pSOFA评分考虑了肾上腺素和呼吸机等治疗措施的影响，适用范围更广，并且可以综合考虑最大值、差值等指标协助临床调整诊治。
3.5 pSOFA评分与儿童死亡指数评分3
儿童死亡指数评分3是在2013年提出的，其指标主要包括收缩压、瞳孔反射、碱剩余、基础病史等，根据PICU医生（包括专业转运团队）首次接诊到入PICU1h内首次测量/观察到的数据进行赋分，通过数学公式可较准确地预测PICU中各种病因患儿的病死率。然而，其分值不能反映是否合并器官功能障碍，且更多地用于整个PICU人群中的验证，而非单一患儿的结局评估[7]。因此，目前在脓毒症预后评估中较少使用。
相比之下，pSOFA评分对于评估时间点没有特殊要求，并且可以评估脓毒症的严重程度，涉及6个器官系统。这使得临床医生能够更加灵活地评估和调整诊治。有研究表明，pSOFA评分在入院时对于评估脓毒症患儿的病死率表现良好，在评估实体瘤和血液肿瘤方面，pSOFA评分更具优势[29]。
3.6 pSOFA评分与新型菲尼克斯脓毒症评分（Phoenix sepsis score,PSS）
美国重症医学会学术大会通过收集不同国家及地区小于18岁患儿资料，筛选出172894例入院后24h内考虑感染及可疑感染的患儿（不包括围生期住院的新生儿及胎龄<37周的早产儿），收集其临床资料，从8个儿科常见器官功能障碍评分中选择最能预测死亡的每个器官系统的现有器官功能障碍亚评分，并建立回归模型，包含了心血管系统、呼吸系统、神经系统和凝血系统四个系统的功能障碍水平，并将其转化为基于整数的评分，即PSS评分[6]。其中呼吸系统借鉴pSOFA评分呼吸系统的指标[6]。相比于PSS，pSOFA评分对肾脏功能进行了评估，且每个系统评分值为0~4分划分更为细致，而对于血液系统及循环系统的评估指标较少。该研究中PSS预测住院死亡结局的平均精度为0.23~0.38(95%CI：0.20~0.39)，AUC为0.71~0.92(95%CI：0.70~0.92)[6]。在医疗资源丰富或匮乏地区，PSS评分在预测早期死亡（2d）及使用体外膜肺氧合治疗的预测效能同pSOFA评分相近且均表现良好[30]。在2024年国际儿童脓毒症共识中，将感染+PSS≥2分作为儿童脓毒症的诊断标准[6]。PSS为最新发布的评分，暂未见更多的相关临床研究报道。
04 小结
综上所述，pSOFA评分是根据成人Sepsis3.0和儿童生理特点制定的评分系统，主要考虑器官功能障碍，并根据不同年龄进行血压、呼吸指标、肌酐评分标准分层，以评估儿童脓毒症的严重程度。它强调了脓毒症是机体对感染刺激作出综合反应的一种结果，符合对脓毒症病理生理过程的现有理解和最新临床证据。此外，pSOFA评分所涉及的诊断指标是常用的临床指标，在儿童中使用不会增加侵入性损伤。然而，目前关于pSOFA评分在中国儿童中评估效能的研究主要集中在单中心、回顾性研究，缺乏多中心、大规模、前瞻性研究来验证其可行性。此外，该评分系统的开发和验证主要针对发达国家ICU，而脓毒症在医疗资源匮乏的发展中国家发病率更高。因此，如果要广泛推广pSOFA评分系统，就需要确保其适用于卫生资源水平不同的地区，特别是在中国这样一个资源分布不均的大国。因此，在将其广泛应用于临床之前，需要更多国内的高质量研究数据来验证该评分系统的预后评估能力。
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